Alcaptonuria - patologi enzimatik kongenital

Salah satu gangguan metabolik yang sangat jarang berlaku - alkaptonuria - merujuk kepada kelainan kongenital dalam metabolisme asam amino tirosin.

Juga, sindrom ini boleh disebut kekurangan oksidase homogentisat, homogentisinuria, ochronosis keturunan, atau penyakit kencing hitam. [1]

Epidemiologi

Menurut statistik, tidak ada lebih daripada sembilan kes alkaptonuria per 1 juta populasi. Dan di kebanyakan negara Eropah - satu kes setiap 100-250 ribu kelahiran hidup.

Di antara negara-negara Eropah, pengecualiannya adalah Slovakia (terutama wilayah utara-barat yang agak kecil), di mana berlakunya alkaptonuria adalah satu kes pada 19 ribu bayi baru lahir. Kemungkinan besar, ini disebabkan oleh fakta bahawa di antara keluarga-keluarga Roma Slovak yang tinggal di sana, tahap perkawinan (perkahwinan antara sepupu) adalah yang tertinggi di Eropah: 10-14%. [2]

Punca alkaptonuria

Penyebab alkaptonuria yang tepat, sebagai gangguan kongenital katabolisme (pemecahan metabolik) tirosin asid α-amino aromatik (homosiklik), telah terbukti: gangguan metabolik jenis ini adalah akibat daripada mutasi heterozigot homozigot atau kompleks dari satu daripada ribuan gen pada kromosom 3, lebih tepat lagi, gen HqG21 pada lokus 3 -q23 pada lengan panjang kromosom. Gen ini mengekodkan urutan nukleotida enzim hati homogentisate-1,2-dioxygenase  [3](juga disebut homogentisic acid oxidase atau homogentisate oxidase), sebuah metalloprotein yang mengandung zat besi yang diperlukan untuk salah satu tahap pemecahan tirosin di dalam badan. [4], [5]

Oleh itu, alkaptonuria adalah kekurangan enzim homogentisate-1,2-dioxygenase, lebih tepatnya, hasil kekurangan genetik atau ketiadaan lengkapnya. [6]

Sebagai fermentopati kongenital, alkaptonuria diwarisi sebagai sifat resesif autosomal, iaitu agar alkaptonuria berlaku pada anak-anak, kedua ibu bapa mesti mempunyai gen yang diubah suai untuk enzim ini, kerana masing-masing menyebarkan kepada anak hanya satu salinan gen dari dua yang ada.

Menurut data terbaru, terdapat lebih dari dua ratus varian pengubahsuaian gen HGD, dan mutasi kehilangan, translokasi dan penyambungan paling sering diperhatikan.

Faktor-faktor risiko

Satu-satunya faktor risiko untuk pengembangan fermentopati kongenital ini adalah sejarah keluarganya dan pewarisan dua salinan gen HGD yang diubahsuai, jika ibu bapa tidak menunjukkan alkaptonuria (risiko penularan anomali adalah 25%), atau salah satu daripada ibu bapa mengalami gangguan ini. [7]

Patogenesis

Tyrosine berperanan paling penting dalam sintesis protein, pengeluaran kromoprotein - melanin pigmen kulit, serta hormon tiroid dan neurotransmitter katekolamin.

Mekanisme untuk mengatur jumlah tirosin dalam sel sangat kompleks, dan tubuh menormalkan kandungannya yang berlebihan dengan membelah. Proses katabolisme tirosin, seperti semua asid amino aromatik, berlanjutan dan berlanjutan dalam beberapa peringkat. Lebih-lebih lagi, setiap tahap penguraian metabolik tirosin berlaku dengan penyertaan enzim tertentu dan pembentukan sebatian perantaraan.

Jadi, pertama, asid amino dibelah menjadi para-hydroxyphenylpyruvate, yang berubah menjadi alkapone - 2,5-dihydroxyphenylacetic atau homogentisic acid. Selanjutnya, alkapon harus diubah menjadi asid maleacetic, tetapi ini tidak berlaku. [8]

Dan patogenesis alkaptonuria adalah menghentikan reaksi biokimia katabolisme tirosin pada tahap pembentukan asid homogentisik: tidak ada enzim yang diperlukan untuk memecahnya - oksidase homogentisat.

Asid homogentisik tidak digunakan oleh badan dan boleh terkumpul melalui perkumuhan melalui buah pinggang. Selain itu, dioksidakan menjadi benzoquinoacetate (asid benzoquinoneacetic), yang, dengan mengikat dengan molekul tisu dan cairan tubuh, membentuk sebatian biopolimer yang berwarna seperti melanin.

Pengumpulan produk perantaraan ini dalam tisu menyebabkan gangguan struktur kolagen tisu tulang rawan, yang menyebabkan keanjalannya menurun - dengan munculnya banyak tanda klinikal alkaptonuria dan perkembangan komplikasi. 

Gejala alkaptonuria

Alcaptonuria pada bayi baru lahir dan bayi dimanifestasikan dengan kegelapan urin. Apabila bersentuhan dengan udara, warna urin pada lampin, lampin dan seluar dalam menjadi coklat gelap; ini disebabkan oleh pengumpulan dan pembebasan asid homogentisik, yang dioksidakan menjadi benzoquinoacetate. [9]

Sekiranya tidak ada gejala lain, alkaptonuria pada kanak-kanak pada usia dini sering tidak dikenali tepat pada masanya, kerana selepas kencing, air kencing dapat menjadi gelap setelah beberapa jam. Menurut beberapa laporan, dalam keadaan klinik, hanya satu perlima kanak-kanak di bawah umur 12 bulan yang dilahirkan dengan fermentopati ini dikesan. Oleh itu, sangat penting bagi ibu bapa untuk memberi perhatian kepada menjaga bayi.

Selain itu, tanda awal termasuk pigmentasi (kelabu kebiruan) pada sklera mata dan tulang rawan aurikel dan hidung, yang sering disebut sebagai ochronosis. [10]

Lama kelamaan, gejala lain muncul:

• pigmentasi kulit yang teruk pada tulang pipi, ketiak dan alat kelamin;
• mewarnakan pakaian jika bersentuhan dengan bahagian badan yang berpeluh;
• serangan kelemahan umum;
• Suara yang teruk.

Perlu diingat bahawa alkaptonuria dan  ochronosis , seperti yang dinyatakan di atas, adalah nama sinonim untuk pelanggaran katabolisme tirosin yang sama.

Penyakit sirap maple dan alkaptonuria. Penyakit sirup maple kongenital atau leucinosis juga merujuk kepada gangguan metabolik, mempunyai jenis pewarisan yang sama, dan bahkan mutasi berlaku pada kromosom yang sama, tetapi berkaitan dengan gen yang menyandikan kompleks enzim asid α-keto bercabang dehidrogenase. Oleh kerana itu, tubuh tidak dapat memecah komponen protein tertentu, khususnya asam amino leucine, isoleucine dan valine. Dalam keadaan ini, air kencing (dan lilin telinga) mempunyai bau yang manis; di samping itu, dalam gambaran klinikal asidemia organik jenis ini, hipopigmentasi, turun naik tekanan darah, kejang, muntah dan cirit-birit, penurunan kadar glukosa darah, ketoasidosis, halusinasi, dan lain-lain diperhatikan. Kadar kematian pada kanak-kanak agak tinggi; pada orang dewasa tanpa rawatan, koma dan kematian mungkin berlaku kerana edema serebrum.

Albinisme dan alkaptonuria "menyatukan" hanya tirosin. Albinisme , termasuk albinisme oculocutaneous, disebabkan oleh mutasi genetik yang mempengaruhi pengeluaran melanin pigmen. Perubahan kongenital dicatat dalam gen TYR pada kromosom 11 (11q14.3), yang mengkodekan tirosinase, enzim yang mengandung tembaga dalam melanosom yang diperlukan untuk pembentukan pigmen kulit berdasarkan produk metabolisme tirosin. Penyakit ini jauh lebih biasa daripada alkaptonuria.

Komplikasi dan akibatnya

Akibat dan komplikasi alkaptonuria yang disebabkan oleh tindakan metabolit tirosin perantaraan - asid homogentisik dan benzoquinoneacetic - muncul kerana pemendapan polimer berpigmen reaktif, pemusnahan fibril kolagen dan kemerosotan keadaan tulang rawan (dengan penurunan rintangan mereka kepada tekanan mekanikal).

Bertahun-tahun kemudian, pada masa dewasa, artritis degeneratif dan osteoartritis sendi besar (pinggul, sacroiliac dan lutut) berkembang; penyempitan ruang intervertebral (terutamanya tulang belakang lumbal dan toraks) - dengan kalsifikasi dan pembentukan osteofit; ketumpatan tisu dari plat tulang subkondral menurun, dan tulang yang mendasari dapat menjalani pembentukan semula patologi dengan pembentukan pertumbuhan dan ubah bentuk. [11]

Kerosakan pada injap jantung (aorta dan mitral) dan arteri koronari, dengan tanda-tanda penyakit jantung koronari, serta pembentukan batu ginjal dan prostat, kerana kalsifikasi yang sama, mungkin berlaku. [12], [13]

Diagnostik alkaptonuria

Biasanya, diagnosis gangguan metabolik kongenital berdasarkan kajian mengenai cecair badan.

Berdasarkan ujian apa dan reaksi apa yang boleh didiagnosis alkaptonuria? Ujian air kencing diperlukan - untuk mengesan asid homogentisik dan menentukan tahapnya (normal - 20-30 mg sehari, meningkat - 3-8 g). Sampel air kencing diperiksa dengan kromatografi gas atau spektrometri massa menggunakan kromatografi cair; ujian saringan untuk kehadiran ferrik klorida dalam air kencing adalah mungkin. [14]

Terdapat juga kaedah diagnostik cepat - penentuan alkapton di tempat air kencing kering di atas kertas (mengikut intensiti warna).

Semasa menjelaskan diagnosis, diagnostik instrumental (X-ray) melibatkan pengenalpastian tanda-tanda sinar-X osteoartritis dan patologi artikular lain pada pesakit.

Diagnosis disahkan dengan& kaedah genetik molekul seperti diagnostik penyakit keturunan , seperti ujian genetik dan penjujukan DNA. [15]

Diagnosis pembezaan

Diagnosis pembezaan merangkumi hemokromatosis dan kegagalan hati akut pada bayi baru lahir, melaninuria, porphyria intermiten akut, limfohistiositosis hemofagositik, patologi mitokondria primer, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis.

Rawatan alkaptonuria

Rawatan utama untuk alkaptonuria adalah pengambilan dos asid askorbik (sekurang-kurangnya 1000 mg sehari). Pada kanak-kanak, ini meningkatkan perkumuhan asid homogentisik dalam air kencing, dan pada orang dewasa mengurangkan tahap turunannya, asid benzoquinoneacetic, dalam air kencing dan memperlambat pengikatannya pada struktur tisu penghubung sendi dan kolagen. [16]

Di klinik Eropah Barat, ubat Nitizinone (Orfalin) sedang diuji, ubat sekumpulan metabolit yang menghalang tahap kedua katabolisme tirosin: transformasi para-hydroxyphenylpyruvate menjadi asid homogentisik. Walau bagaimanapun, penggunaan agen farmakologi ini membawa kepada pengumpulan tirosin dan boleh menyebabkan kesan sampingan yang serius, termasuk kelegapan kornea dan fotofobia, pendarahan hidung dan perut, kegagalan hati, perubahan dalam darah, dan lain-lain. Walau bagaimanapun, di Amerika Syarikat, Nithizinone diluluskan oleh FDA untuk rawatan  tirosinemia yang  saya taip. [17], [18]

Oleh itu, fisioterapi - terapi senaman untuk meningkatkan kekuatan otot dan meningkatkan mobiliti sendi, balneo dan peloidoterapi untuk membatasi kesakitan - dilakukan untuk masalah sendi yang disebabkan oleh alkaptonuria.

Walaupun tirosin tidak hanya dibekalkan dengan makanan, tetapi juga dihasilkan di dalam badan, pesakit dengan alkaptonuria disyorkan diet rendah protein dan mengehadkan pengambilan makanan yang kaya dengan tirosin, terutama daging lembu dan daging babi, produk tenusu (terutama keju), kekacang, kacang, dll biji.

Pencegahan

Pencegahan mutasi gen adalah mustahil, dan untuk mencegah kelahiran anak-anak dengan risiko gangguan kongenital yang tinggi, ada kaunseling perubatan dan genetik, yang diperlukan sebelum kehamilan pasangan suami isteri yang direncanakan dalam sejarah keluarganya ada penyakit keturunan alam semula jadi. [19]

Ramalan

Terdapat sangat sedikit kematian semasa alkaptonuria, dan kematian boleh disebabkan oleh komplikasi serius yang mempengaruhi jantung dan buah pinggang. Oleh itu, untuk jangka hayat keseluruhan penghidap alkaptonuria, prognosis adalah baik.

Tetapi kualiti hidupnya berkurang kerana kesakitan yang teruk pada sendi atau tulang belakang dengan keterbatasan pergerakan yang ketara, sering mengalami kemajuan.