Limfoma limfoplasmacytic sel B Waldenström

Gangguan limfoproliferatif (imunoproliferatif) malignan, limfoma limfoplasmacytik atau makroglobulinemia Waldenstrom ialah neoplasma selular limfosit B kecil – sel B yang menyediakan fungsi perlindungan sistem limfa dan imuniti humoral badan. Diagnosis hendaklah dibuat hanya selepas mengecualikan semua limfoma sel B kecil yang lain. Makroglobulinemia Waldenstrom telah diterangkan pada tahun 1944 oleh Jan G. Waldenstrom, yang melaporkan manifestasi luar biasa pendarahan limfadenopati, anemia, peningkatan kadar pemendapan, hiperviskositi, dan hipergammaglobulinemia dalam dua pesakit. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Limfoma jenis ini adalah keganasan hematologi yang jarang berlaku, dan statistik klinikal menganggarkan kadar pengesanannya dalam kumpulan penyakit ini pada kira-kira 2%. Lebih-lebih lagi, terdapat hampir dua kali lebih ramai pesakit lelaki berbanding pesakit wanita.

Menurut beberapa data, kejadian kes tahunan limfoma limfoplasmacytic di negara-negara Eropah adalah satu dalam 102 ribu orang, dan di Amerika Syarikat - satu dalam 260 ribu. [ 3 ]

Punca limfoma limfoplasmacytic.

Sehingga kini, etiologi kebanyakan penyakit onkologi masih tidak diketahui, tetapi penyelidikan terhadap asas genetik sesetengah daripada mereka diteruskan. Mengkaji punca penyakit sel plasma malignan, termasuk limfoma limfoplasmacytic sel B –makroglobulinemia Waldenstrom, penyelidik telah menemui hubungan antara percambahan patologi (pembahagian sel) limfosit B pada peringkat akhir pembezaan mereka dengan kehadiran gangguan gen molekul tertentu yang mengubah fungsi selular asas.

Pada pesakit dengan makroglobulinemia Waldenstrom, perubahan dalam beberapa gen telah dikenal pasti - mutasi somatik, iaitu, hanya menjejaskan tisu dengan kerosakan pada gen populasi klon sel yang berasingan dan membentuk varian genom mereka, yang membawa kepada gangguan kitaran dan struktur pada peringkat selular.

Pertama sekali, ini adalah mutasi somatik gen MYD88 (L265P) dan CXCR4, mengekodkan protein sitosolik yang penting untuk tindak balas imun semula jadi dan adaptif: sebagai penyesuai, ia memastikan penghantaran isyarat daripada pengantara proinflamasi IL-1 (interleukin-1) dan sel reseptor seperti Tol yang mengaktifkan tindak balas imun. Akibat mutasi somatik, anomali timbul dalam rantai polipeptida molekul protein ini - asas strukturnya. [ 4 ]

Faktor-faktor risiko

Sebagai tambahan kepada faktor risiko umum (pendedahan kepada paras radiasi yang tinggi, bahan kimia karsinogenik, dsb.), yang berikut dianggap sebagai peramal peningkatan kemungkinan mengembangkan makroglobulinemia Waldenstrom sebagai penyakit limfoproliferatif gred rendah:

• umur tua (lebih 65 tahun);
• kehadiran saudara-mara dengan diagnosis ini, serta dengan limfoma bukan Hodgkin sel B atau leukemia limfositik kronik;
• hepatitis C kronik;
• sejarah gamopati monoklonal jinak, penyakit hematologi idiopatik, intipatinya ialah penghasilan globulin gamma jenis M yang diubah secara tidak normal oleh sel plasma limfosit;
• penyakit autoimun, khususnya sindrom Sjogren.

Patogenesis

Apabila bersentuhan dengan antigen atau rangsangan oleh T-limfosit, beberapa B-limfosit berubah menjadi sel plasma - sel plasma limfosit, yang, selepas perubahan tertentu, mula menghasilkan protein globular pelindung, iaitu gamma globulin (imunoglobulin atau antibodi).

Patogenesis limfoma limfoplasmacytic/makroklobulinemia Waldenstrom melibatkan hiperproliferasi sel B, lebihan klon sel plasma limfositik, dan pengeluaran berlebihan imunoglobulin M (IgM), juga dipanggil immunoglobulin monoklonal atau protein M, dalam darah. Ini adalah antibodi utama dengan berat molekul yang besar dan struktur pentamerik, yang dihasilkan semasa serangan awal terhadap antigen bakteria atau virus tertentu. [ 5 ]

Hampir semua gejala penyakit ini dikaitkan dengan manifestasi aktiviti M-protein, yang boleh mengganggu sifat reologi darah, meningkatkan kelikatannya; meresap tisu limfoid dan myeloid sumsum tulang, terkumpul dalam tisu limfoid periferal (dengan pembentukan neoplasma yang tumbuh perlahan-lahan yang mampu memberi tekanan pada organ sekeliling, gentian saraf atau saluran darah).

Walaupun leukemia limfositik kronik, makroglobulinemia Waldenstrom atau limfoma limfoplasmacytic, dan pelbagai myeloma adalah penyakit yang berasingan, semuanya melibatkan peningkatan percambahan limfosit B.

Gejala limfoma limfoplasmacytic.

Tanda-tanda pertama penyakit ini tidak spesifik dan mungkin termasuk kelemahan dan peningkatan keletihan (disebabkan oleh perkembangan anemia normokromik), penurunan berat badan, sesak nafas, hiperhidrosis pada waktu malam dan demam subfebril yang berulang.

Di samping itu, pada peringkat awal penyakit, terdapat gangguan sensitiviti tangan dan kaki, neuropati periferal (kebas atau kesemutan pada kaki dan kaki) berlaku, pendarahan fokus kecil pada kapilari kulit (purpura) muncul, serta urtikaria sejuk (disebabkan oleh pembentukan dan pengagregatan protein cryoglobulin darah yang tidak normal).

Gejala yang dikaitkan dengan sindrom hiperviskositi termasuk sakit kepala dan pening, kerosakan retina dan kehilangan penglihatan, tinnitus dan kehilangan pendengaran, kekejangan, sakit otot, tekanan darah tinggi, hidung berdarah spontan, dan gusi berdarah. Wanita mungkin mengalami pendarahan rahim.

Juga diperhatikan: nodus limfa yang diperbesarkan (limfadenopati); limpa yang diperbesarkan (splenomegaly); kegagalan jantung dengan kardialgia dan gangguan irama jantung. Walaupun penyusupan visceral jarang berlaku, perut dan usus mungkin terjejas, dengan perkembangan cirit-birit (selalunya dengan najis berlemak). [ 6 ], [ 7 ]

Borang

Klasifikasi tumor tisu hematopoietik dan limfoid Pertubuhan Kesihatan Sedunia 2017 menetapkan empat kriteria diagnostik untuk makroglobulinemia Waldenstrom, termasuk:

• Kehadiran gammopati IgM monoklonal
• Penyusupan sumsum tulang oleh limfosit kecil yang menunjukkan pembezaan sel plasmacytoid atau plasma
• Penyusupan sumsum tulang dengan struktur intertrabekular
• Imunofenotip selaras dengan makroglobulinemia Waldenstrom, yang merangkumi IgM+ permukaan, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5 berubah-ubah, CD10-, CD23-, CD103-, dan CD108-

Komplikasi dan akibatnya

Pesakit dengan limfoma limfoplasmacytic mengalami komplikasi dan akibat dalam bentuk:

• penurunan imuniti;
• kegagalan sumsum tulang dengan gangguan fungsi hematopoietik dan perkembangan anemia;
• kekurangan unsur-unsur darah yang terbentuk seperti eritrosit, leukosit, platelet;
• lesi saluran gastrousus dengan cirit-birit kronik dan penyerapan usus terjejas (sindrom malabsorpsi);
• keradangan dinding saluran darah (vaskulitis imun kompleks);
• peningkatan kerapuhan tulang (osteoporosis);
• gangguan penglihatan dan pendengaran;
• amyloidosis sekunder organ dalaman;
• perkembangan kepada hemoblastosis paraproteinemik dalam bentuk pelbagai myeloma;
• berubah menjadi jenis limfoma yang sangat malignan – limfoma sel B besar meresap.

Diagnostik limfoma limfoplasmacytic.

Diagnosis limfoma limfoplasmacytic/makroklobulinemia Waldenstrom biasanya sukar kerana kekurangan perubahan morfologi, imunofenotip atau kromosom tertentu. Kekurangan ini menjadikan pembezaan penyakit ini daripada limfoma sel B kecil yang lain sebagai perkara yang dikecualikan.[ 8 ]

Selain menilai simptom yang sedia ada, untuk mendiagnosis limfoma limfoplasmacytic, ujian darah am dan biokimia, koagulogram, immunoelectrophoresis protein darah dengan penentuan tahap immunoglobulin M dalam darah, dan ujian air kencing am diperlukan. [ 9 ]

Biopsi sumsum tulang diperlukan, yang mana tusukan sumsum tulang dilakukan.

Diagnostik instrumental dilakukan: ultrasound nodus limfa dan limpa, X-ray tulang, imbasan CT dada dan rongga perut, oftalmoskopi.

Diagnosis pembezaan

Limfoma limfoplasmacytic dianggap sebagai diagnosis pengecualian, oleh itu diagnosis pembezaan dijalankan dengan leukemia limfositik kronik sel B, pelbagai myeloma, limfoma folikel, pelbagai subtipe limfoma bukan Hodgkin, plasmacytoma, plasmacytosis reaktif, hiperplasia limfoid angiofollicular (penyakit Castleman), dsb.

Rawatan limfoma limfoplasmacytic.

Perlu diingat bahawa makroglobulinemia Waldenstrom atau limfoma limfoplasmacytic mungkin tanpa gejala selama bertahun-tahun dan didiagnosis dengan peningkatan tahap M-protein dalam darah.

Sekiranya tiada gejala, pemantauan aktif dijalankan dengan pemeriksaan dan ujian biasa.

Berdasarkan simptom sedia ada dan keputusan ujian makmal, keputusan dibuat untuk memulakan terapi, yang bergantung kepada banyak faktor (contohnya umur, perkembangan penyakit, dll.).

Menurut protokol, rawatan awal pesakit dengan jenis limfoma ini biasanya gabungan terapi radiasi dan kemoterapi dengan pentadbiran sitostatik, seperti Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, serta kortikosteroid - Metprednisolone atau Dexamethasone (Dexasone).

Keberkesanan kemoterapi dengan ubat dari kumpulan antibodi monoklonal, khususnya, Rituximab, telah terbukti. [ 10 ]

Dalam kes penyakit umum, Rituximab digunakan dalam kombinasi dengan analog nukleosida antitumor (Pentostatin, Cladribine). Dalam penyakit yang perlahan-lahan berkembang dengan tahap rendah imunoglobulin monoklonal M, sebagai tambahan kepada Rituximab, Chlorambucil sitostatik (Leukeran) digunakan. [ 11 ]

Untuk mengurangkan kelikatan darah dan menstabilkan tahap unsur yang terbentuk, hemapheresis terapeutik digunakan.

Apabila tahap antibodi dalam darah sangat rendah, terapi penggantian dengan imunoglobulin dijalankan untuk mencegah jangkitan berulang yang serentak.

Seperti yang diperhatikan oleh pakar onkohematologi, walaupun fakta bahawa rawatan boleh membawa kepada pengampunan penyakit, kebanyakan pesakit mengalami kambuh. Jika ia berlaku lebih awal daripada 24 bulan, ubat antitumor seperti Ibrutinib (dalam bentuk tablet) boleh digunakan. Sekiranya kambuh kemudian, rawatan dijalankan mengikut skema asal. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Pencegahan

Pakar menentukan prognosis hasil limfoma limfoplasmacytic mengikut sistem prognostik antarabangsa untuk menilai parameter utama: umur pesakit dan tahap serum hemoglobin, platelet, beta-2-microglobulin dan immunoglobulin monoklonal. [ 15 ], [ 16 ]

Kadar kelangsungan hidup purata untuk diagnosis ini adalah kira-kira lima tahun, tetapi hampir 40% pesakit hidup sepuluh tahun atau lebih lama.