Limfoma limfoplasmacytic sel B Waldenström

Berkaitan dengan kategori penyakit limfoproliferatif (immunoproliferatif) malignan, limfoma limfoplasmacytic atau macroglobulinemia Waldenström ialah neoplasma selular limfosit B kecil - sel B yang menyediakan fungsi perlindungan sistem limfa dan imuniti humoral badan. Diagnosis hendaklah dibuat hanya selepas semua limfoma sel B kecil yang lain telah dikecualikan. Makroglobulinemia Waldenström telah diterangkan pada tahun 1944 oleh Jan G. Waldenstrom, yang melaporkan manifestasi luar biasa pendarahan limfadenopati, anemia, peningkatan kadar pemendapan, hiperviskositi, dan hipergammaglobulinemia dalam dua pesakit. [1], [2]

Epidemiologi

Limfoma jenis ini adalah keganasan hematologi yang jarang berlaku, dan statistik klinikal menganggarkan kejadiannya dalam kumpulan penyakit ini pada kira-kira 2%. Lebih-lebih lagi, terdapat hampir dua kali lebih ramai pesakit lelaki berbanding pesakit wanita.

Menurut beberapa laporan, kekerapan kes tahunan limfoma limfoplasmacytic di Eropah adalah satu setiap 102 ribu orang, dan di Amerika Syarikat - satu setiap 260 ribu. [3] 

Punca limfoma limfoplasmacytic

Sehingga kini, etiologi kebanyakan kanser masih tidak diketahui, tetapi penyelidikan ke atas asas genetik sesetengah daripadanya diteruskan. Mengkaji punca  penyakit sel plasma malignan , termasuk limfoma limfoplasmacytic sel B - makroglobulinemia  Waldenström  , penyelidik telah menemui hubungan antara percambahan patologi (pembahagian sel) B - limfosit  pada peringkat akhir pembezaan mereka dengan kehadiran molekul tertentu. Gangguan gen yang mengubah fungsi asas selular. 

Pada pesakit dengan makroglobulinemia Waldenström, perubahan dalam beberapa gen telah didedahkan - mutasi somatik, iaitu, hanya menjejaskan tisu dengan kerosakan pada gen populasi klon sel yang berasingan dan membentuk varian genom mereka, yang membawa kepada gangguan kitaran dan struktur pada tahap selular.

Pertama sekali, ini adalah mutasi somatik gen MYD88 (L265P) dan CXCR4, yang mengkodkan protein sitosol yang penting untuk tindak balas imun semula jadi dan adaptif: sebagai penyesuai, ia memberikan isyarat kepada mediator pro-radang IL-1 (interleukin-1) dan sel seperti Tol.reseptor yang mengaktifkan tindak balas imun. Akibat mutasi somatik, anomali rantai polipeptida molekul protein tertentu, asas strukturnya, berlaku. [4]

Faktor-faktor risiko

Sebagai tambahan kepada faktor risiko umum (pendedahan kepada tahap radiasi yang tinggi, bahan kimia karsinogenik, dll.), peramal kemungkinan peningkatan makroglobulinemia Waldenström sebagai penyakit limfoproliferatif gred rendah ialah:

• umur tua (lebih 65 tahun);
• kehadiran saudara-mara dengan diagnosis ini, serta dengan limfoma bukan Hodgkin sel B atau leukemia limfositik kronik;
• hepatitis C kronik  ;
• sejarah gamopati monoklonal jinak, penyakit hematologi idiopatik, intipatinya ialah penghasilan globulin gamma jenis M yang diubah secara tidak normal oleh plasmosit limfosit;
• penyakit autoimun, khususnya  sindrom Sjögren .

Patogenesis

Apabila bersentuhan dengan antigen atau rangsangan daripada T-limfosit, sebahagian daripada B-limfosit bertukar menjadi sel plasma - plasmosit limfosit, yang, selepas transformasi tertentu, mula menghasilkan protein globular pelindung, iaitu, globulin gamma (imunoglobulin atau antibodi).

Patogenesis limfoma limfoplasmacytic/Waldenström macroglobulinemia terletak pada hiperproliferasi sel B, lebihan tahap normal klon sel plasma limfositik dan lebihan dalam darah imunoglobulin M (IgM) yang dihasilkannya, juga dipanggil immunoglobulin monoklonal atau M -protein. Ia adalah berat molekul tinggi utama, antibodi pentamerik yang dihasilkan apabila serangan awal oleh antigen bakteria atau virus tertentu. [5]

Hampir semua gejala penyakit ini dikaitkan dengan manifestasi aktiviti M-protein, yang boleh mengganggu sifat reologi darah, meningkatkan kelikatannya; impregnat tisu limfoid dan myeloid sumsum tulang, terkumpul dalam tisu limfoid periferi (dengan pembentukan neoplasias yang tumbuh perlahan-lahan yang boleh memberi tekanan pada organ sekeliling, gentian saraf atau saluran darah).

Walaupun leukemia limfositik kronik, makroglobulinemia Waldenström atau limfoma limfoplasmacytic dan  pelbagai myeloma  adalah penyakit yang berasingan, semuanya disebabkan oleh peningkatan percambahan B-limfosit.

Gejala limfoma limfoplasmacytic

Tanda-tanda pertama penyakit ini tidak spesifik dan mungkin ditunjukkan oleh kelemahan dan keletihan (disebabkan oleh perkembangan anemia normokromik), penurunan berat badan, sesak nafas, hiperhidrosis pada waktu malam, dan demam gred rendah yang berulang.

Di samping itu, pada peringkat awal penyakit, terdapat pelanggaran kepekaan tangan dan kaki, neuropati periferal berlaku (kebas atau kesemutan pada kaki dan kaki), pendarahan fokus kecil pada kapilari kulit (purpura) muncul, serta urtikaria sejuk (disebabkan oleh pembentukan dan pengagregatan protein cryoglobulin yang tidak normal dalam serum).

Simptom yang berkaitan dengan sindrom hyperviscosity termasuk sakit kepala dan pening, kerosakan retina dan penglihatan kabur, tinnitus dan kehilangan pendengaran, sawan, sakit otot, tekanan darah tinggi, hidung berdarah spontan, dan gusi berdarah. Pada wanita, pendarahan rahim adalah mungkin.

Juga diperhatikan: peningkatan dalam nodus limfa (limfadenopati); pembesaran limpa (splenomegaly); kegagalan jantung dengan cardialgia dan aritmia jantung. Walaupun penyusupan visceral jarang berlaku, perut dan usus mungkin terjejas, mengakibatkan cirit-birit (selalunya dengan najis berlemak). [6], [7]

Borang

Klasifikasi tumor tisu hematopoietik dan limfoid Pertubuhan Kesihatan Sedunia 2017 menetapkan empat kriteria diagnostik untuk makroglobulinemia Waldenström, termasuk:

• Kehadiran gammopati IgM monoklonal
• Penyusupan sumsum tulang dengan limfosit kecil yang menunjukkan pembezaan sel plasmacytoid atau plasma
• Penyusupan sumsum tulang dengan struktur intertrabekular
• Imunofenotip yang menyokong makroglobulinemia Waldenström yang merangkumi IgM+ permukaan, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5 berubah, CD10-, CD23-, CD103- dan CD108-

Komplikasi dan akibatnya

Pesakit dengan limfoma limfoplasmacytic mengalami komplikasi dan akibat dalam bentuk:

• penurunan imuniti;
• kekurangan sumsum tulang dengan pelanggaran fungsi hematopoietik dan perkembangan anemia;
• kekurangan unsur darah yang terbentuk seperti eritrosit, leukosit, platelet;
• kerosakan pada struktur saluran gastrousus dengan cirit-birit kronik dan penyerapan usus terjejas (sindrom malabsorpsi);
• keradangan dinding saluran darah (vaskulitis imun kompleks);
• peningkatan kerapuhan tulang (osteoporosis);
• gangguan penglihatan dan pendengaran;
• amyloidosis  sekunder  organ dalaman;
• perkembangan kepada hemoblastosis paraproteinemik dalam bentuk pelbagai myeloma;
• transformasi menjadi jenis limfoma yang sangat malignan - limfoma sel B besar meresap.

Diagnostik limfoma limfoplasmacytic

Diagnosis limfoma limfoplasmacytic/makroklobulinemia Waldenström biasanya sukar kerana ketiadaan perubahan morfologi, imunofenotip, atau kromosom tertentu. Kekurangan ini menjadikan pembezaan penyakit ini daripada limfoma sel B kecil yang lain berdasarkan pengecualian. [8], 

Sebagai tambahan kepada menilai gejala yang sedia ada, untuk diagnosis limfoma limfoplasmacytic, ujian darah am dan biokimia, koagulogram,  immunoelectrophoresis protein darah  dengan penentuan tahap  immunoglobulin M dalam darah adalah perlu ; analisis air kencing am. [9]

Biopsi sumsum tulang diperlukan, yang mana tusukannya dilakukan.

Diagnostik instrumental dijalankan: ultrasound nodus limfa dan limpa, X-ray tulang, CT dada dan rongga perut, oftalmoskopi.

Diagnosis pembezaan

Limfoma limfoplasmacytic dianggap sebagai diagnosis pengecualian, oleh itu, diagnosis pembezaan dijalankan dengan leukemia limfositik kronik sel B, pelbagai myeloma, limfoma folikel, pelbagai subtipe limfoma bukan Hodgkin, plasmacytoma, plasmacytosis reaktif, hiperplasia limfoid angiofollicular (penyakit Castleman), dan lain-lain.

Rawatan limfoma limfoplasmacytic

Perlu diingat bahawa makroglobulinemia Waldenström atau limfoma limfoplasmacytic boleh menjadi asimtomatik selama bertahun-tahun dan didiagnosis dengan peningkatan tahap protein M dalam darah.

Sekiranya tiada gejala, pemantauan aktif dijalankan dengan pemeriksaan dan ujian biasa.

Berdasarkan gejala sedia ada dan keputusan ujian makmal, keputusan dibuat untuk memulakan terapi, yang bergantung pada banyak faktor (contohnya, umur, perkembangan penyakit, dll.).

Mengikut protokol, rawatan awal pesakit dengan jenis limfoma ini biasanya gabungan terapi radiasi dan kemoterapi dengan pengenalan sitostatik, contohnya,  Cyclophosphamide , Doxorubicin, Vincristine, serta kortikosteroid - Metprednisolone atau Dexamethasone (Dexasone).

Keberkesanan ubat kemoterapi kumpulan antibodi monoklonal, khususnya,  Rituximab, telah terbukti . [10]

Dalam kes penyakit umum, Rituximab digunakan dalam kombinasi dengan analog nukleosida antitumor (Pentostatin, Cladribine). Dalam penyakit progresif perlahan dengan tahap rendah imunoglobulin monoklonal M, sebagai tambahan kepada Rituximab, Chlorambucil sitostatik (Leukeran) digunakan. [11]

Untuk mengurangkan kelikatan darah dan menstabilkan tahap unsur yang terbentuk,  hemaferesis terapeutik digunakan .

Dengan tahap antibodi yang sangat rendah dalam darah - untuk mengelakkan jangkitan semula serentak - terapi penggantian imunoglobulin dijalankan.

Menurut pakar onkohematologi, walaupun pada hakikatnya rawatan boleh membawa kepada pengampunan penyakit, kebanyakan pesakit mengalami kambuhnya. Jika ia berlaku lebih awal daripada 24 bulan, ubat antikanser seperti Ibrutinib (dalam bentuk tablet) boleh digunakan. Dengan kambuh kemudian, rawatan dijalankan mengikut skema asal. [12].  [13]_ [14]

Pencegahan

Pakar menentukan prognosis hasil limfoma limfoplasmacytic mengikut sistem prognostik antarabangsa untuk menilai parameter utama: umur pesakit dan tahap serum hemoglobin, platelet, beta-2-mikroglobulin dan imunoglobulin monoklonal. [15], [16]

Kadar kelangsungan hidup purata untuk diagnosis ini adalah kira-kira lima tahun, tetapi hampir 40% pesakit hidup sepuluh tahun atau lebih.