Alveolitis fibrosing idiopatik - Punca dan patogenesis

Punca alveolitis fibrosing idiopatik

Punca-punca alveolitis fibrosing idiopatik belum dapat dipastikan secara pasti. Faktor etiologi berikut mungkin sedang dibincangkan:

• jangkitan virus - apa yang dipanggil virus terpendam, "perlahan", terutamanya virus hepatitis C dan virus kekurangan imun manusia. Peranan adenovirus yang mungkin, virus Epstein-Barr juga diandaikan (Egan, 1995). Terdapat sudut pandangan mengenai dua peranan virus dalam perkembangan alveolitis fibrosing idiopatik - virus adalah pencetus utama untuk perkembangan kerosakan tisu paru-paru dan, sebagai tambahan, replikasi virus berlaku dalam tisu yang sudah rosak, yang secara semula jadi menyumbang kepada perkembangan penyakit. Ia juga telah ditubuhkan bahawa virus berinteraksi dengan gen yang mengawal pertumbuhan sel, dan dengan itu merangsang pengeluaran kolagen, fibroformasi. Virus juga mampu meningkatkan keradangan kronik sedia ada;
• faktor persekitaran dan profesional - terdapat bukti hubungan antara alveolitis fibrosing idiopatik dan hubungan profesional jangka panjang dengan habuk logam dan kayu, loyang, plumbum, keluli, dan beberapa jenis habuk bukan organik - asbestos, silikat. Peranan etiologi faktor etiologi yang agresif tidak dikecualikan. Walau bagaimanapun, perlu ditekankan bahawa faktor profesional yang disebutkan di atas menyebabkan pneumokoniosis, dan berhubung dengan alveolitis fibrosing idiopatik, ia mungkin boleh dianggap sebagai faktor pencetus;
• kecenderungan genetik - peranan faktor ini disahkan oleh kehadiran bentuk keluarga penyakit ini. Diandaikan bahawa asas kecenderungan genetik kepada alveolitis fibrosing idiopatik adalah polimorfisme keturunan gen pengekodan protein yang terlibat dalam pemprosesan dan pembentangan antigen kepada T-limfosit. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, peranan yang besar dalam pembangunan alveolitis fibrosing idiopatik telah dikaitkan dengan kecacatan genetik - kekurangan a1-antitrypsin (ini menyumbang kepada pemusnahan septa interalveolar, tisu interstisial, perkembangan emfisema pulmonari) dan penurunan dalam fungsi T-suppressor yang bertindak balas terhadap T-lymuvori.

Patogenesis alveolitis fibrosing idiopatik

Proses patologi utama yang berlaku dalam alveolitis fibrosing idiopatik adalah keradangan meresap tisu interstisial paru-paru dan perkembangan seterusnya proses fibrotik meluas yang sengit.

Tisu interstisial pulmonari ialah matriks tisu penghubung dinding alveolar, yang terdiri terutamanya daripada kolagen jenis I dan dikelilingi oleh membran bawah tanah epitelium dan endothelial. Dinding alveolar adalah biasa kepada dua alveoli bersebelahan, epitelium alveolar meliputi dinding di kedua-dua belah. Antara dua helaian lapisan epitelium ialah interstitium, yang mengandungi berkas kolagen, gentian retikular dan elastik, serta sel - histiosit, limfosit, neutrofil, fibroblas dan rangkaian kapilari darah. Epitelium alveolar dan endothelium kapilari terletak pada membran bawah tanah.

Pada masa ini, faktor patogenetik utama alveolitis fibrosing idiopatik berikut diketahui.

Perkembangan proses autoimun yang berterusan dalam interstitium pulmonari

Di bawah pengaruh faktor etiologi yang tidak diketahui, antigen dinyatakan pada membran sel alveoli dan tisu interstisial paru-paru. Yang berikut boleh bertindak sebagai autoantigen:

• protein tisu paru-paru seberat 70-90 kDa. Ia disetempat pada sel epitelium alveoli, khususnya pada alveolosit jenis 2;
• kolagen asli.

Antibodi dihasilkan terhadap autoantigen. Dalam 80% pesakit dengan alveolitis fibrosing idiopatik, autoantibodi kepada protein tisu paru-paru dan jenis kolagen I, II, III dan IV dikesan dalam darah. Kemudian kompleks imun terbentuk di dalam paru-paru (autoantigens + autoantibodies), proses keradangan imun berkembang di interstitium pulmonari, memperoleh kursus yang berterusan.

Percambahan dan pengaktifan makrofaj alveolar

Pada masa ini, makrofaj alveolar dianggap sebagai sel keradangan pusat. Makrofaj alveolar diaktifkan oleh kompleks imun dan memainkan peranan berikut dalam perkembangan alveolitis fibrosing idiopatik;

• mengambil bahagian secara aktif dalam perkembangan proses keradangan dalam tisu interstisial paru-paru, menghasilkan interleukin-1 dan chemoattractants untuk leukosit neutrofilik, menyebabkan pengumpulan dan peningkatan aktiviti mereka, dan juga melepaskan leukotriene B4, yang mempunyai kesan pro-radang yang jelas;
• menggalakkan pertumbuhan dan percambahan fibroblas dan sel mesenchymal lain, perkembangan fibrosis dalam tisu interstisial paru-paru. Makrofaj alveolar merembeskan faktor pertumbuhan (platelet, faktor pertumbuhan seperti insulin, faktor pertumbuhan mengubah), serta fibronektin. Di bawah pengaruh faktor pertumbuhan, pengaktifan dan percambahan fibroblas berlaku, fibronektin mempunyai kesan kemotaktik pada fibroblas. Fibroblas yang diaktifkan secara intensif mensintesis kolagen matriks, elastin, perencat enzim proteolitik dan, dengan itu, menyebabkan perkembangan fibrosis;
• membebaskan radikal oksigen yang mempunyai kesan merosakkan pada parenkim paru-paru.

Pengaktifan dan percambahan neutrofil, eosinofil, sel mast

Sebagai tambahan kepada pengaktifan makrofaj alveolar, terdapat pengaktifan dan percambahan sel lain yang memainkan peranan penting dalam patogenesis IFA:

• pengaktifan leukosit neutrofilik - neutrofil terkumpul dalam septa alveolar, secara langsung dalam alveoli itu sendiri, mereka dianggap sebagai sel effector utama dalam alveolitis fibrosing idiopatik. Neutrofil melepaskan beberapa faktor yang merosakkan - protease (kolagenase, elastase), radikal oksigen;
• pengaktifan eosinofil - disertai dengan pembebasan sejumlah bahan yang mempunyai kesan pro-radang dan merosakkan (leukotrien, protease, radikal oksigen, protein kationik eosinofil, protein asas yang besar, dll.);
• pengumpulan dan pengaktifan sel mast - di kawasan fibrosis, bilangan sel mast meningkat secara mendadak, yang menunjukkan peranan mereka dalam pembentukan fibrosis; sebagai tambahan, sel mast mengalami degranulasi dan melepaskan sejumlah mediator radang - leukotrien, histamin, prostaglandin proinflamasi, dll.

Kerosakan pada sel epitelium alveolar

Hasil kerja Adamson et al. (1991) menetapkan bahawa kerosakan pada sel epitelium alveolar menggalakkan perkembangan tisu penghubung asas dan fibrosis interstisial. Ini disebabkan oleh fakta bahawa bersama-sama dengan kerosakan pada alveolosit, proses penjanaan semula berlaku dan penjanaan semula sel epitelium, terutamanya jenis 2 alveolosit, menghasilkan faktor fibrosogenik: faktor perubahan, faktor nekrosis tumor.

Peranan limfosit dalam perkembangan dan perkembangan penyakit

Limfosit mengambil bahagian dalam patogenesis seperti berikut:

• ketidakseimbangan dalam nisbah T-helpers dan T-suppressors berkembang dengan penurunan ketara dalam aktiviti yang terakhir. Akibatnya, limfosit T-helper dan B-limfosit diaktifkan dan, akibatnya, keadaan yang menggalakkan dicipta untuk pengeluaran autoantibodi dan perkembangan tindak balas autoimun;
• limfosit T sitotoksik diaktifkan dengan ketara; ia terbentuk daripada sel-sel prekursor T yang berehat di bawah pengaruh interleukin-2 yang dihasilkan oleh T-helper dan faktor pembezaan sel T. Limfosit T sitotoksik yang diaktifkan secara langsung berinteraksi dengan autoantigen dalam tisu interstisial, menyokong proses keradangan dan merangsang perkembangan fibrosis. Gamma interferon yang dihasilkan oleh T-limfosit juga mengaktifkan makrofaj, peranannya dalam pembangunan ELISA telah dibincangkan di atas;
• peranan limfosit dalam perkembangan fibrosis pulmonari meningkat. Biasanya, limfosit merembeskan faktor perencatan yang berhijrah, yang menghalang sintesis kolagen sebanyak 30-40%. Dengan ELISA, pengeluaran faktor ini dikurangkan dengan ketara atau dihentikan sepenuhnya. Bersama-sama ini, limfosit menghasilkan sejumlah besar limfokin, yang menggalakkan percambahan fibroblas dan mengaktifkan keupayaan makrofaj alveolar untuk mensintesis kolagen.

Gangguan dalam sistem "aktiviti proteolitik - antiproteolisis"

Aktiviti tinggi enzim proteolitik adalah ciri alveolitis fibrosing idiopatik. Neutrofil adalah sumber utama protease - mereka merembeskan kolagenase, yang memecahkan kolagen, dan elastase. Aktiviti kolagenolitik juga dimiliki oleh sel yang mengambil bahagian dalam proses fibrosis - makrofaj alveolar, monosit, fibroblas, eosinofil. Pecahan kolagen intensif, terutamanya di bawah pengaruh kolagenase neutrofil, merangsang peningkatan sintesis semula kolagen patologi dalam tisu interstisial pulmonari. Sistem antiproteolitik tidak dapat menyahaktifkan tahap protease yang tinggi, terutamanya kolagenase, terutamanya kerana kesan perencatan a1-antitrypsin diarahkan terutamanya pada elastase, dan pada tahap yang lebih rendah - pada kolagenase.

Akibat ketidakseimbangan dalam sistem protease-antiprotease, keadaan dicipta untuk pecahan kolagen dan, ke tahap yang lebih besar, untuk perkembangan fibrosis dalam tisu interstisial paru-paru.

Pengaktifan peroksidasi lipid

Pengaktifan peroksidasi lipid (LPO) adalah sangat ciri alveolitis fibrosing idiopatik. Hasil daripada LPO intensif, radikal oksigen bebas dan peroksida terbentuk, yang mempunyai kesan merosakkan pada tisu paru-paru, meningkatkan kebolehtelapan membran lisosom dan menggalakkan pembebasan enzim proteolitik daripadanya, dan merangsang perkembangan fibrosis. Seiring dengan pengaktifan LPO, aktiviti sistem antioksidan yang menghalang LPO berkurangan dengan ketara.

Hasil daripada tindakan faktor patogenetik yang disebutkan di atas, kerosakan dan keradangan sel epitelium dan endothelial parenchyma pulmonari berkembang, diikuti oleh percambahan fibroblas dan perkembangan fibrosis.

Patomorfologi

Klasifikasi moden Katzenstein (1994, 1998) membezakan 4 bentuk morfologi:

1. Pneumonia interstisial biasa adalah bentuk yang paling biasa (90% daripada semua kes alveolitis fibrosing idiopatik). Pada peringkat awal proses patologi, gambaran morfologi dicirikan oleh edema, disebut penyusupan dinding alveolar oleh limfosit, monosit, sel plasma, eosinofil dan penampilan kelompok fibroblast mensintesis kolagen. Pada peringkat akhir penyakit ini, detritus protein, musin, makrofaj, kristal kolesterol ditemui di dalam alveoli yang rosak, medan udara yang diluaskan secara sista yang dipenuhi dengan epitelium alveolar kuboid terbentuk, alveolosit jenis 1 digantikan oleh alveolosit jenis 2. Parenchyma pulmonari normal digantikan oleh tisu penghubung kasar. Pemeriksaan makroskopik mendedahkan pemadatan, kedutan tisu paru-paru dan gambar "paru-paru sarang lebah".
2. Pneumonia interstisial desquamative - kekerapan bentuk ini adalah 5% di antara semua bentuk alveolitis fibrosing idiopatik. Tanda patomorfologi utama bentuk ini ialah kehadiran sebilangan besar makrofaj alveolar dalam rongga alveolar, alveoli dipenuhi dengan alveolosit hiperplastik jenis 2. Septa interalveolar menyusup dengan limfosit, eosinofil, fibroblas, tetapi fibrosis dinyatakan dalam bentuk alveolitis yang kurang intens berbanding dengan bentuk alveolitis yang lain. Pneumonia interstisial desquamative dicirikan oleh tindak balas yang baik terhadap rawatan dengan glukokortikoid, kadar kematian tidak melebihi 25%.
3. Pneumonia interstisial akut - bentuk ini pertama kali diterangkan oleh Hamman dan Rich pada tahun 1935 dan bentuk inilah yang biasanya dipanggil dengan nama penyelidik ini (sindrom Hamman-Rich). Perubahan morfologi dalam bentuk ini sedikit sebanyak serupa dengan bentuk interstisial biasa (keradangan dan edema interstitium paru-paru, kerosakan meresap pada alveoli, percambahan alveolosit jenis 2, perkembangan fibrosis interstisial). Walau bagaimanapun, penyakit ini dicirikan oleh kursus fulminan yang teruk, mempunyai prognosis yang sangat buruk, dan kematian mencapai 90%.
4. Pneumonia/fibrosis interstisial tidak spesifik - diterangkan oleh Katzenstein dan Fiorell pada tahun 1994 dan menyumbang 5% daripada semua bentuk alveolitis fibrosing idiopatik. Bentuk ini dicirikan oleh kehomogenan gambar morfologi, keamatan keradangan dan fibrosis dalam interstitium pulmonari dinyatakan agak sama rata, iaitu mereka berada pada peringkat perkembangan yang sama, tidak seperti, sebagai contoh, bentuk alveolitis fibrosing idiopatik yang paling biasa, radang paru-paru interstisial biasa, di mana keradangan mendominasi pada peringkat awal, dan pada peringkat awal fibrosis yang sengit. Mungkin, disebabkan oleh ciri morfologi sedemikian, radang paru-paru interstisial tidak spesifik dicirikan oleh kursus subakut, dalam 80% pesakit terdapat penstabilan atau bahkan regresi proses patologi, kadar kematian adalah 11-17%.

Merumuskan gambaran morfologi alveolitis fibrosing idiopatik, seperti yang dicadangkan oleh MM Ilkovich dan LN Novikova (1998), perubahan dalam parenchyma paru-paru dalam penyakit ini boleh dibentangkan dalam bentuk tiga peringkat yang saling berkaitan (fasa): interstisial (kepada tahap yang lebih rendah alveolar.) edema, keradangan interstisial (alveolitis interstitial memainkan peranan) dan interstitial fibrosis alveolitis. Perubahan patomorfologi yang paling ketara dikesan di bahagian periferal (subpleural) paru-paru.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]