Antidepresan

Antidepresan - sekumpulan ubat psikotropik, termasuk ubat sintetik struktur kimia yang berbeza, dan ubat-ubatan yang berasal dari semula jadi (contohnya, wort St. John).

Selama hampir setengah abad penggunaan klinikal antidepresan untuk sistematisasi mereka pelbagai pendekatan metodologi telah digunakan.

[1], [2],

Klasifikasi farmakodinamik

Ia berdasarkan idea mengenai kesan yang mencerminkan kesan antidepresan pada pelbagai sistem neurotransmitter. Menurut mekanisme utama tindakan, ubat dibahagikan kepada kumpulan berikut:

1. Inhibitor penangkapan presinaptik neurotransmitter.
2. Penghalang jalur pemusnahan metabolik neuroamines.
3. Pengaktifan reaksi serotonin.
4. Antidepresan dengan mekanisme tindakan reseptor.

Bahagian ini agak sewenang-wenangnya, kerana ia hanya mencerminkan tindakan farmakologi utama antidepresan. Untuk kerja praktikal, penilaian keseluruhan profil farmakologi penyediaan adalah penting, termasuk kedua-dua titik utama permohonannya dan jenis kesannya kepada penerima lain.

Berikut adalah perihal kumpulan-kumpulan antidepresan yang bukan sahaja didaftarkan di Persekutuan Rusia, tetapi juga yang digunakan di klinik asing. Perihalan yang dibuat dibuat untuk memberitahu para doktor tentang merit dan demerit ubat yang diberikan dari senjata antidepresan moden.

Klasifikasi campuran antidepresan

Klasifikasi diciptakan pada pertengahan abad yang lalu dan menyediakan pemisahan dadah menjadi dua kumpulan utama: inhibitor MAO dan TA yang tidak dapat dipulihkan. Beliau mempunyai kepentingan klinikal tertentu, kerana pada peringkat pembangunan psikiatri telah menunjukkan bahawa kemurungan dalaman yang teruk bertindak balas lebih baik kepada terapi, diuretik thiazide, dan dalam kemurungan neurotik lebih berkesan pelantikan perencat MAO. Oleh itu, ia secara serentak menggunakan dua prinsip pemisahan dadah, iaitu, oleh struktur kimia mereka dan sifat kesan terapeutik. Pada masa ini, ia mempunyai kepentingan sejarah yang lebih besar, walaupun ia telah dikenalpasti pada mulanya, prinsip-prinsip asas untuk pembezaan antidepresan berikutnya.

Klasifikasi antidepresan oleh struktur kimia

Dalam aspek klinikal, ia tidak begitu bermaklumat, kerana ia tidak memberikan sebarang idea tentang keberkesanan atau kesan sampingan terapi antidepresan. Walau bagaimanapun, ia sangat penting untuk sintesis agen baru yang mengambil kira ciri stereokimia mereka. Contohnya ialah pengasingan eskitalopram, yang, bersama-sama dengan R-enantiomer, memasuki molekul citalopram. Selepas penghapusan R-citalopram, kesan yang lebih kuat dari antidepresan baru pada reuptake serotonin diperolehi, yang membawa kepada keberkesanan klinikal yang lebih besar dan toleransi yang lebih baik daripada pendahulunya. Penciptaan ubat ini membenarkan para penyelidik untuk bercakap tentang "modulasi allosteric", yang menguatkan tindakan antidepresan, dengan peruntukan kelas khusus antidepresan - inhibitor allosteric reuptake serotonin.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Inhibitors penglibatan presynaptic neuromediators

Pada masa ini, antidepresan ini paling banyak digunakan dalam amalan. Hipotesis pertama, menerangkan mekanisme aktiviti antidepresan imipramine sebagai nenek moyang kumpulan ini, membezakan pengaruhnya terhadap sistem adrenergik. Ia telah terus dibangunkan di J. Glowinski, J. Axelrod (1964), yang menunjukkan bahawa imnpramin menghalang reuptake norepinephrine dalam saraf presynaptic gentian, yang meningkatkan jumlah neurotransmitter dalam rekah sinaptik. Kemudian, didapati bahawa imipramine menghambat bukan sahaja reuptake norepinephrine, tetapi juga serotonin.

Dalam tahun yang sama, percubaan telah dibuat terlebih dahulu mengesan sambungan antara kesan dan profil farmakologi antidepresan pertama klinikal. Ia telah dicadangkan bahawa sekatan serotonin reuptake, disertai dengan pengumpulan membawa kepada peningkatan dalam mood dan noradrenalin reuptake sekatan hubung kait dengan peningkatan aktiviti. Walau bagaimanapun, berdasarkan hipotesis awal ia telah sukar untuk menjelaskan hakikat bahawa kesan farmakologi (peningkatan tahap neurotransmitter) antidepresan berlaku serta-merta, dan kesan terapeutik ditunjukkan hanya 2-3 minggu. Kemudian didapati bahawa kesan terapi antidepresan dikaitkan tidak begitu banyak dengan reuptake neurotransmitter brek fenomena, tetapi dengan perubahan dalam sensitiviti kepadanya reseptor sinaptik. Ini menandakan permulaan pembangunan hipotesis penyesuaian tindakan terapeutik ubat-ubatan antidepresan. Kajian telah menunjukkan bahawa penggunaan kronik kebanyakan antidepresan menyebabkan beberapa perubahan dalam membran postsynaptic, seperti penurunan ketumpatan serotonin 5-NT2- dan reseptor a2-adrenergic, menambah bilangan reseptor GABA-ergic dan lain-lain. Salah satu konsep baru menganggap bahawa keputusan kemurungan gangguan rangkaian neuron dan bahawa antidepresan kerja adalah untuk menambah baik proses maklumat dalam rangkaian terjejas. Asas kerosakan kepada rangkaian ini adalah melanggar neuroplasticity. Oleh itu, ternyata bahawa penerimaan panjang antidepresan meningkatkan pembangunan neuron baru dalam hippocampus dan bahagian-bahagian lain dalam sistem limbic otak. Pemerhatian ini adalah sangat penting untuk memahami punca-punca tindakan pelik antidepresan di destinasi mereka, tanpa mengambil kira jenis penyediaan: Respon sel terlewat terhadap masa, yang menjelaskan sebab tindak balas lambat untuk rawatan antidepresan.

Selepas penemuan imipramine, sintesis ubat-ubatan baru adalah cara membuat dadah dengan struktur kimia yang rapat, yang masih secara tradisional dipanggil antidepresan trisiklik.

Dalam kesusasteraan bahasa Inggeris dan Rusia ada perbezaan istilah. Oleh itu, dalam kesusasteraan Soviet oleh istilah "antidepresan tricyclic" (TA) hanya membayangkan struktur tricyclic antidepresan, manakala dalam kesusasteraan Inggeris dalam kumpulan TA termasuk ubat-ubatan seperti tricyclic atau struktur tetracyclic. Pendekatan ini tidak sesuai, kerana persiapan yang mempunyai struktur tri-dan tetracyclic berbeza bukan hanya dalam struktur kimia, tetapi juga dalam mekanisme tindakan. Sebagai contoh, mianserin antidepresan tetracyclic mempunyai mekanisme yang unik tindakan yang mana ia meningkatkan pembebasan noradrenalin kerana sekatan reseptor a2-adrenergic presynaptic.

Pada masa akan datang, dengan pengumpulan pengalaman dalam penggunaan klinikal, perkembangan ubat mengambil kira pemilihan mereka, i.e. Keupayaan untuk secara selektif mempengaruhi reseptor tertentu. Inhibitor bukan selektif neurotransmitter reuptake.

Antidepresan trisiklik klasik, bergantung kepada jumlah kumpulan metil di sisi nitrogen - rantai sampingan, dibahagikan kepada amina sekunder dan tertiari. Amina tertelur termasuk amitriptyline, imipramine, dan clomipramine; untuk sekunder - nortriptyline, desipramine. Adalah dipercayai bahawa amina tertiari mempunyai pertalian yang lebih besar untuk reseptor serotonin, sementara amina sekunder dikaitkan dengan reseptor noradrenergik. Kesan terbesar pada reuptake serotonin dari kumpulan TA klasik mempunyai clomipramine. Semua persediaan yang berkaitan dengan amina tersier mempunyai kira-kira kesan yang sama terhadap reaksi norepinephrine. Sesetengah penulis menganggapnya susah untuk mengasingkan TA dengan tindakan Serotonergik (C-TA), noradrenalinergik (H-TA) yang utama. Menurut S.N. Mosolov (1995), kepentingan klinikal pemisahan ini boleh dipersoalkan dan ia adalah berkaitan bukan sahaja kepada fakta bahawa kimia noradrenalin dan serotoninergic sistem berkait rapat, tetapi juga dengan hakikat bahawa sebahagian besar TA kekurangan pemilihan dan disekat menangkap hampir sama presynaptic noradrenalin dan serotonin. Pengesahan ini dan fakta bahawa amina tertiari dimetabolisme dalam badan kepada amina sekunder. Metabolit aktif ubat-ubatan ini - desipramine, nortriptyline dan dezmetilklomipramin penghantaran menjejaskan norepinephrine, - mengambil bahagian dalam kesan holistik ubat antidepresan. Oleh itu, kebanyakan TA tradisional adalah ubat-ubatan yang mempengaruhi kedua-dua reaksi serotonin dan norepinefrin. Semua ahli kumpulan ini antidepresan mempunyai kesan yang sangat sedikit pada reuptake dopamin. Pada masa yang sama, ia adalah gabungan dengan profil neurokimia yang luas dan mampu menyebabkan pelbagai kesan farmakodinamik sekunder. Mereka boleh memberi kesan bukan sahaja menangkap monoamines, tetapi juga dalam jenis muscarinic reseptor a2-adrenergic cholinergic pusat dan periferi, dan reseptor histamin, apa yang telah menyebabkan sebahagian besar daripada kesan-kesan sampingan terapi.

Kesan sampingan antidepresan trisiklik klasik adalah pelbagai.

Sejak tindakan anticholinergic periferal berkaitan TA mulut kering, mydriasis, peningkatan tekanan intraocular, ccomodation, tachycardia, sembelit (sehingga ileus lumpuh), dan pengekalan kencing.

Dalam hal ini, ubat-ubatan adalah kontraindikasi dalam glaukoma, hiperplasia prostat. Kesan antikolinergik periferi bergantung kepada dos dan hilang selepas pengurangan dos ubat.

Dengan kesan antikolinergik pusat antidepresan ini, kemungkinan serangan kecelaruan dan kejang yang mungkin dikaitkan dengan kemasukan mereka. Kesan sampingan ini juga mempunyai kesan yang bergantung kepada dos. Secara khususnya, risiko peningkatan delirium meningkat dengan kepekatan amitriptyline dalam darah yang melebihi 300 ng / ml dan lebih cenderung berlaku apabila kepekatan mencapai 450 ng / ml dengan amitriptyline. Kesan antikolinergik juga boleh menyumbang kepada perkembangan takikardia.

Kesan sedatif dikaitkan dengan sekatan reseptor H1 antidepresan histamin ini. Ia boleh digunakan untuk merawat gangguan tidur yang berkaitan dengan kemurungan, tetapi mengantuk siang hari sering menjadikan terapi sukar dan menyebabkan pesakit menjadi negatif tentang pengambilan ubat. Persediaan dengan kesan sedatif disarankan untuk melantik pesakit dengan kebimbangan yang teruk pada r pertama Tahap terapi, tetapi pada pengsan lebihan kemudian menjadikannya sukar untuk menilai keadaan pesakit dengan secukupnya.

Klasik TA mempunyai disebut cardiotoxicity yang muncul keabnormalan konduksi dalam nod AV dan ventrikel jantung (tindakan hininopodobnoe) itu, aritmia, menurun contractility miokardium.

Dengan kemasukan jangka panjang TA klasik, peningkatan selera makan mungkin dapat dilakukan, diikuti dengan peningkatan berat badan, yang meningkatkan risiko yang sudah lama membentuk sindrom metabolik dalam kemurungan.

Satu sebab yang serius mengapa seseorang itu harus berhati-hati ketika menyerahkan TA klasik ialah kekerapan bunuh diri yang telah selesai berkaitan dengan overdosis dadah. Dalam kesusasteraan, terdapat korelasi langsung antara pentadbiran ubat-ubatan ini dan hasil maut dari cubaan bunuh diri.

Kesan-kesan sampingan terapi menyebabkan berhati-hati dalam pelantikan TA klasik. Menurut piawai terapi moden untuk kemurungan yang dibangunkan oleh pakar WHO, ubat-ubat ini bukan ubat pertama dan kegunaan mereka hanya disyorkan di hospital kerana dua alasan. Pertama, kerana sejumlah besar kesan sampingan yang berbeza. Kedua, dengan perlantikan TA klasik, titrasi dos diperlukan. Pesakit sebelum pelantikan dana ini harus menjalani tinjauan untuk tidak mengecualikan gangguan somatik yang penting secara klinikal. Memandangkan kesan kardiotoksik yang dinyatakan, ECG perlu dilakukan sebelum menetapkan kumpulan ini. Pesakit yang mempunyai selang QT lebih daripada 450 ms mewakili kumpulan risiko untuk komplikasi daripada sistem kardiovaskular, jadi penggunaan agen-agen ini tidak diingini; Kehadiran glaukoma atau adenoma kelenjar prostat juga merupakan kontra untuk perlantikan TA klasik.

SSRI adalah sekumpulan ubat yang bersifat heterogen dalam struktur kimia (sebatian tunggal, dua dan multicyclic), tetapi mempunyai mekanisme aksi yang sama. Aktiviti antidepresan SSRI telah ditunjukkan dalam banyak kajian terkawal. SSRIs digunakan secara meluas bukan sahaja dalam rawatan kemurungan, tetapi juga untuk rawatan penyakit kemurungan spektrum (obsesif-kompulsif, gangguan panik, dan phobic, fobia sosial, dan lain-lain). SSRI dalam amalan klinikal dunia moden - ubat pertama untuk terapi depresi. Kumpulan ini termasuk 6 antidepresan; fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram.

Fluoxetine dari semua SSRI mempunyai kesan perencatan terkuat pada reseptor 5-HT2c. Penghambatan reseptor ini memberi kesan kepada aktiviti sistem norepinephrine dan dopamin. Pengaruh ini menentukan sifat mengaktifkan dadah, yang lebih ketara di dalamnya daripada di SSRI yang lain. Kesan semacam itu dari sudut pandangan klinikal boleh dicirikan sebagai tidak pasti. Di satu pihak, kesan ubat pada reseptor 5-HT2c boleh menyebabkan insomnia, peningkatan kebimbangan, perkembangan rangsangan. Sebaliknya, tindakan farmakologi ini adalah wajar untuk pesakit dengan hipersomnia, perencatan dan kemurungan apatoanergik.

Sertraline, berbanding dengan antidepresan lain kumpulan ini, mempunyai keupayaan untuk menghalang pengambilan semula dopamin, tetapi lebih lemah daripada perencatan reaksi serotonin. Kesan pengambilan semula dopamin berlaku apabila ubat digunakan dalam dos yang besar. Hasil afinitas untuk reseptor dopamin adalah keupayaannya untuk menyebabkan gejala extrapyramidal. Sertralin berkesan dalam rawatan kemurungan yang melankolis, berpanjangan, serta kemurungan psikotik.

Fluvoxamine mempunyai kesan klinikal yang unik, yang kami jelaskan oleh sifat farmakodinamik sekundernya, iaitu kesan pada reseptor D1, yang dikaitkan dengan rangsangan aktiviti kognitif. Oleh itu, fluvoxamine boleh dianggap sebagai ubat pilihan dalam rawatan kemurungan pada pesakit tua, disertai oleh penurunan kognitif yang teruk. Di samping itu, kehadiran kesan positif terhadap proses dan memori kognitif menjadikannya sesuai untuk digunakan dalam pesakit yang terlibat dalam kerja mental.

Paroxetine adalah perencat yang paling kuat dalam penyerapan serotonin, sebagai tambahan, ia lebih kuat daripada SSRI yang lain, menghalang reaksi norepinephrine. Kesan ini dalam paroxetine tidak seperti di TA (amitriptyline). Ubat ini, berbanding dengan SSRI yang lain, juga mempunyai pertalian terbesar untuk reseptor muscarinic. Oleh itu, apabila menggunakan paroxetine, sembelit, pengekalan kencing, dan kecenderungan untuk meningkatkan berat badan lebih sering direkodkan. Di samping itu, ia mempunyai kesan sedatif yang lebih kuat daripada yang lain, yang boleh digunakan untuk merawat pesakit dengan kebimbangan yang teruk.

Citalopram mempunyai pertalian terbesar bagi reseptor histamin H1 berbanding dengan SSRI yang lain. Kelekatan dadah untuk reseptor H1, sebagai contoh, adalah lebih daripada 100 kali lebih besar daripada fluvoxamine. Ini dikaitkan dengan kemampuan citalopram untuk meningkatkan keinginan untuk karbohidrat dan dengan itu menyumbang kepada pembangunan obesiti.

Escitalopram adalah S-enantiomer aktif citalopram. Escitalopram wujud, dan agak berbeza daripada antidepresan serotonin lain, mekanisme tindakan: ia berinteraksi bukan sahaja dengan mengikat protein tapak pengangkut utama serotonin, tetapi juga dengan (allosteric) Laman menengah, menyebabkan sekatan lebih cepat, lebih kuat dan berterusan serotonin reuptake akibat kesan pengubahsuaian pengikatan allosterik. Pada masa yang sama, eskitalopram dicirikan oleh afiniti yang lebih rendah untuk reseptor histamin H1 daripada citalopram.

Kesan sampingan SSRI berkaitan dengan kesan pada serotonin powertrain. Reseptor serotonin diwakili secara meluas dalam sistem saraf pusat dan periferal, serta dalam organ dan tisu (otot halus bronkus, saluran gastrointestinal, dinding vesel, dan sebagainya). Kesan sampingan yang paling kerap adalah gangguan dari saluran gastrointestinal: loya, kurang kerap muntah, cirit-birit (disebabkan rangsangan berlebihan reseptor 5-HT3 serotonin 3 jenis sub). Gangguan ini sangat kerap (dalam 25-40% kes) berlaku pada peringkat awal terapi dan bersifat sementara. Untuk mengurangkan kemungkinan kejadian mereka, adalah disyorkan untuk memulakan terapi dengan dos harian yang rendah dengan peningkatan seterusnya sebanyak 4-5 hari rawatan.

Pengujaan reseptor serotonin boleh disertai dengan gegaran, hyperreflexia, pelanggaran koordinasi pergerakan, dysarthria, sakit kepala. Kira-kira 30% daripada pesakit dalam pesakit yang menerima SSRIs (terutamanya paroxetine, sertraline) mencadangkan bahawa disfungsi seksual, dimanifestasikan dalam kelemahan ereksi, kelewatan ejakulasi, separa atau lengkap anorgasmia, yang sering membawa kepada kurang keengganan untuk meneruskan terapi. Fenomena yang tidak diingini ini juga bergantung kepada dos, dan apabila ia muncul, pengurangan dos adalah disyorkan.

Komplikasi terapi yang paling berbahaya dengan antidepresan ini adalah "sindrom serotonin". Menurut S.N. Mosolova et al. (1995), manifestasi awal sindrom serotonin sangat mempengaruhi sistem gastrousus dan saraf badan. Pada mulanya, ada pergolakan, kolik pada perut, kembung perut, najis longgar, mual, kurang muntah dan lain-lain tanpa dispepsia. Gejala neurologi termasuk simptom extrapyramidal (tremor, dysarthria, kegelisahan, hypertonicity otot), hyperreflexia dan bergerak-gerak mioklonicheskpe, yang biasanya bermula dengan kaki dan merebak ke seluruh badan. Mungkin terdapat gangguan pergerakan dalam bentuk ataxia (mengesan menggunakan sampel). Walaupun antidepresan serotonin mempunyai hampir tiada kesan ke atas sistem kardiovaskular dan juga boleh memperlahankan kadar jantung, pembangunan sindrom serotonin sering diperhatikan tachycardia peningkatan tekanan darah.

Apabila pemberat keadaan umum ramai pesakit membangunkan negeri maniakonopodobnoe (jangan dikelirukan dengan penyongsangan kemungkinan menjejaskan) dengan penerbangan idea, mempercepatkan tidak jelas ucapan, gangguan tidur, hiperaktif, dan kadang-kadang dengan kekeliruan dan kekeliruan gejala. Tahap terakhir sindrom serotonin sangat mirip dengan gambar ZNS: suhu badan meningkat dengan tajam, berpeluh berlimpah, wajah yang masky, kelembapannya muncul. Kematian berasal dari gangguan kardiovaskular akut. Padang malignan itu amat jarang berlaku (kes yang dinyatakan khusus gabungan SSRI dan MAOI) tetapi gastrousus biasa dan gangguan saraf kerap dihadapi apabila gabungan terapi dadah serotoninergic, dan, dalam kombinasi dengan perencat MAO, menurut beberapa sumber, - hampir separuh daripada pesakit.

Apabila sindrom serotonin berlaku, ubat harus segera dihentikan dan agen antiserotonin harus ditetapkan kepada pesakit: beta-adrenoblockers (propranolol), benzodiazepin, dan sebagainya.

Inhibitor terpilih norepinephrine dan reaksi serotonin juga dipanggil ubat-ubatan berganda. Ini adalah cara, mekanisme tindakan yang, seperti TA klasik, dikaitkan dengan keupayaan untuk menghalang reuptake dua neurotransmiter, tetapi mereka lebih dekat dengan SSRI dalam profil toleransi. Dalam ujian klinikal, mereka telah membuktikan diri mereka sebagai antidepresan dengan aktiviti thymoanaleptic yang ketara.

Venlafaxine tidak mempunyai pertalian untuk M-cholino, a-adreno, atau reseptor H1. Ia mempunyai pelbagai terapeutik yang luas. Sekatan rezim serotonin dan norepinefrin bergantung kepada dos. Apabila menggunakan dos tinggi ubat terdapat risiko peningkatan tekanan darah. Apabila pembatalan venlafaxine sering berlaku, sindrom penarikan.

Duloxetine, seperti venlafaxin, tidak mempunyai pertalian signifikan untuk M-cholino, a-adreno atau reseptor β. Berkenaan dengan transmisi noradrenalin, ia jauh melebihi ubat lain dari kumpulan ini. Satu kesan yang kuat ke atas pertukaran norepinephrine menentukan profil toleransi yang kurang menggalakkan venlafaxine berbanding dengan SSRIs kerana bahaya serangan tahikaridii dan meningkatkan tekanan darah.

Milnacipran mempunyai kesan yang lebih kuat ke atas penghantaran norepinephrine, daripada serotonin. Dos rendah (50 mg / hari) Milnacipran bertindak sebagai perencat terpilih reuptake norepinephrine, tetapi pada dos yang lebih tinggi menyertai kesan serotonin. Seperti lain perencat terpilih serotonin reuptake dan norepinephrine yang, Milnacipran tidak mempunyai pertalian untuk M-holino-, a-adrenergic atau H1-reseptor, dan lain-lain. Oleh profil kesan sampingan SSRIs Milnacipran adalah berhampiran dengan, tetapi lebih kerap direkodkan pening, berpeluh dan pengekalan membuang air kecil.

Penghalang jalur metabolisme neuroamines (inhibitor monoamine oxidase)

MAO - enzim tertentu yang memangkinkan deamination oksidatif monoamines, memainkan peranan penting dalam metabolisme dan inactivation serotonin, norepinephrine dan dopamine sebahagiannya. Mekanisme tindakan monoamine oxidase inhibitor terdiri dalam sekatan enzim ini, yang membawa kepada kemerosotan metabolisme perlahan neurotransmitter, monoamines dengan peningkatan intrasel dan pelepasan presynaptic. Menghalang kesan sudah jelas selepas satu permohonan dadah. MAO inhibitor juga menyebabkan deamination daripada beta-phenylethylamine, dopamin, tyramine, memasuki tubuh dengan makanan. Pelanggaran deamination bukan terpilih tidak dapat dipulihkan perencat MAO tyramine membawa kepada (atau tyramine) sindrom yang dipanggil keju dimanifestasikan pembangunan krisis hipertensi apabila memakan makanan yang kaya dengan tyramine (keju, krim, salai, kacang, bir, kopi, wain merah, yis, coklat, daging lembu dan ayam hati, dan lain-lain). Apabila menggunakan bukan terpilih tidak dapat dipulihkan MAO inhibitor makanan ini daripada diet kecualikan.

Inhibitor MAO dibahagikan kepada dua kumpulan:

• perencat MAO yang tidak dapat dipulihkan oleh nonselective (nialamide);
• perencat MAO boleh terbalik selektif (pyrlindole, moclobemide, befol, tetryndol).

Pengalaman klinikal mengesahkan tahap dan kesan sampingan yang berbahaya perencat MAO tak boleh balik (hepatoksisiti, potentiation kesan tyramine pressor) yang dikaitkan dengan berpanjangan, kerana menguatkan atau menerima perencatan tidak dapat dipulihkan aktiviti enzim, menuntut penolakan cara permohonan yang luas siri ini. Pada masa ini, mereka dianggap hanya sebagai ubat barisan kedua.

Inhibitor MAO boleh terbalik selektif mempunyai aktiviti antidepresan yang tinggi, toleransi yang baik dan keracunan yang lebih rendah. Mereka dianggap sebagai berkesan sebagai TA dan SSRI, tetapi agak kurang berkesan daripada inhibitor MAO yang tidak dapat dipulihkan. Antara kesan sampingan ubat-ubatan ini harus diperhatikan dengan mulut kering kabur, takikardia, fenomena dyspeptik; Dalam kes yang jarang berlaku, pening, sakit kepala, kebimbangan, kegelisahan dan tindak balas alergi kulit mungkin berlaku. Risiko untuk membangunkan sindrom serotonin dengan gabungan penghambat MAO dengan antidepresan lain yang meningkatkan tahap serotonin, seperti SSRI, TA, dan antidepresan serotonergik tertentu, tinggi. Untuk mengelakkan pembangunan kejadian buruk yang teruk mesti diikuti di selang dadah serotonin, yang bergantung kepada separuh hayat dadah digunakan, tetapi sekurang-kurangnya 2 minggu sebelum dan selepas pentadbiran perencat MAO tidak dapat dipulihkan. Dengan penggunaan perencat MAO selepas fluoxetine, selang bebas ubat meningkat kepada 4 minggu. Dengan pelantikan ubat serotonergik selepas perencat MAO yang berbalik moclobemide, ia dapat dipendekkan hingga 3 hari. Sekatan dalam diet produk yang mengandungi tyramine apabila menggunakan perencat MAO yang terbalik tidak begitu ketat, tetapi bergantung kepada dos ubat. Oleh itu, apabila moclobemide digunakan dalam dos melebihi 900 mg / hari, risiko interaksi dengan tyramine menjadi penting secara klinikal.

Pirlindol (pyrazidol) adalah antidepresan domestik yang dibangunkan secara bersama oleh ahli farmakologi dan ahli psikiatri Institut Penyelidikan Psikiatri Kementerian Kesihatan Persekutuan Rusia lebih daripada 30 tahun yang lalu. Selama hampir 20 tahun, ubat ini telah berjaya digunakan untuk merawat kemurungan sehingga ketika ketika, akibat keadaan ekonomi, pengeluarannya dihentikan. Selepas sepuluh tahun berlalu, pengeluaran kembali pada tahun 2002.

Ubat ini adalah salah satu daripada wakil perencat terpilih MAO yang terpilih. Menurut struktur kimianya, ia tergolong dalam kumpulan antidepresan empat kitaran. Pirlindol mengesan mekanisme asal tindakan, manakala yang mempunyai keupayaan untuk menghalang aktiviti MAO dan menyekat jalan yang monoamines kemusnahan metabolik terpilih dezaminiruya serotonin dan adrenalin. Dengan cara ini, bertindak pada mekanisme neurokimia yang diketahui pada permulaan kemurungan, dadah menyedari sifat antidepresannya.

Pirlindol cepat diserap, penyerapan diperlambat oleh pengambilan makanan. Bioavailabiliti adalah 20-30%. Lebih daripada 95% daripada ubat mengikat protein plasma darah. Laluan utama metabolisme adalah buah pinggang. Farmakokinetik pyrrolindol tidak menunjukkan ketergantungan dos linear. Tempoh separuh hayat antara 1.7 hingga 3.0 jam.

Hasil penyelidikan dalam dua dekad pertama selepas penubuhan pirlindola menunjukkan keaslian besar dadah. Dalam kajian-kajian ini, keberkesanan pyrlindole yang tidak diragukan dengan gejala kemurungan ditunjukkan, permulaan kesan terapeutik dan keselamatan yang tinggi ditunjukkan; permohonan. Tidak Pirlindol baik daripada antidepresan Saya penjanaan kuasa timoanalepticheskogo kesan dan juga lebih rendah daripada mereka dalam pada itu, menunjukkan kelebihan tertentu disebabkan oleh hakikat bahawa tidak menyebabkan kepahitan gejala psikotik, gelisah dan penyongsangan memberi kesan. Kesan pengaktifan pyrlindole dicirikan oleh kelembapan kesan pada tanda-tanda perencatan dan adynamia, tidak menyebabkan peningkatan kecemasan, pergolakan dan ketegangan. Sebulat suara diiktiraf pelbagai kesan terapeutik dadah pada tanda-tanda kemurungan, berkaitan dengan mana ubat pirlindol dipanggil sejagat, tindakan seimbang. Ciri yang paling menarik tindakan antidepresan adalah pirlindola digabungkan mengaktifkan dan kesan pada masa yang sama anti keresahan dalam ketiadaan gipersedatsii, mengantuk dan meningkatkan kelesuan, yang dikenali sebagai ciri diuretik thiazide. Ketiadaan pengisihan yang ketara di antara tindakan mengaktifkan dan anxiolytic pyrrolindole menyebabkan kesan terapeutik yang harmoni terhadap gejala kemurungan. Pada awal kajian klinikal dadah, kesan dos yang bergantung kepadanya dilihat. Penggunaan dadah dalam dos yang kecil dan sederhana (75-125 mg / d) untuk mengenal pasti dengan lebih jelas tindakan mengaktifkan kemuncak, dengan meningkatkan dos (sehingga 200 mg / hari atau lebih tinggi) lebih ketara komponen tindakan anxiolytic.

Pulang pirlindola ke dalam amalan klinikal telah mengesahkan relevan dan peluang untuk bersaing dengan antidepresan yang lebih baru kerana ketiadaan yang besar kesan sampingan antikolinergik, agak kecekapan yang tinggi dan kemampuan. Dari perspektif doktor yang dihadapi dengan pilihan antidepresan dalam keadaan klinikal yang tertentu, ia adalah penting bahawa pirlindol mempunyai niche terapeutik, di mana sempadan telah meningkat dengan ketara disebabkan oleh hakikat bahawa mereka telah menjadi lebih cenderung untuk mengenal pasti kemurungan tahap ringan dan sederhana dengan gambar atipikal dan pelanggaran kelaziman trevozhnoipohondricheskih dalam mereka struktur. Rawatan gangguan ini terlibat dalam meluas dan pakar psikiatri dan internists. Pelantikan pirlindola sepenuhnya wajar dan membawa kesan yang besar di dalam kabur, yang direka dengan jelas atau tidak cukup polimorfik sindrom kemurungan, serta negeri-negeri yang tidak stabil dengan turun naik secara mendalam dan kepelbagaian komponen struktur kemurungan.

Dalam kajian yang sedang dijalankan, aktiviti pyrlindole psikofarmakologi dinilai dari sudut pandangan konsep keberkesanan positif dan negatif dalam memahami AB. Smulevich (2003). Telah ditunjukkan bahawa dalam rawatan kemurungan tahap non-psychosis, pyrlindole menunjukkan keberkesanan yang ketara dalam kemurungan dengan kemunculan keberkesanan positif (gejala-gejala vital, kebimbangan dan senesis-hypochondriacal). Kemurungan dengan keberkesanan negatif (apatoadadynamic, displansonalisasi) dengan ketara memberi respons kepada rawatan dengan pyrlindole.

Selain menggunakan preparate di General Psychiatry ditunjukkan pirlindol yang boleh advantageously digunakan untuk melegakan gangguan afektif berkaitan paling pelbagai patologi organ-organ dalaman, seperti dalam rawatan vegetatif dan lekukan somatized. Satu toleransi yang baik terhadap dadah terbukti dalam gabungan patologi psikik dan somatik dan kemungkinan menggabungkan dengan terapi asas. Ubat tidak mempunyai kardiotoxicity, tidak menjejaskan tahap tekanan darah, kadar denyutan jantung, tidak menyebabkan hipotensi ortostatik dan mengesan sifat perlindungan dalam hipoksia tisu akibat gangguan peredaran darah. Telah dinyatakan bahawa pyrlinol tidak memasuki interaksi secara klinikal yang signifikan dengan agen kardiotropik utama yang digunakan dalam rawatan penyakit jantung koronari.

Rawatan pirlindolom biasanya tidak disertai dengan pembangunan kesan buruk klinikal yang penting atau mereka yang sangat jarang berlaku berbanding dengan yang dihadapi semasa penggunaan diuretik thiazide dan perencat MAO tidak dapat dipulihkan. Biasanya hipotensi ortostatik dan aritmia jantung tidak dipatuhi. Penyimpangan pada kawasan alat kelamin bukanlah ciri beberapa antidepresan. Kesan cholinolytic seperti, seperti mengantuk dan sedasi, sangat jarang berlaku. Pada masa yang sama, pelantikan pirlingol biasanya tidak membawa kepada peningkatan atau perkembangan insomnia dan pergolakan, jarang menyebabkan gangguan gastrousus. Pyrlindole tidak serasi dengan perencat MAO yang lain, termasuk ubat yang mempunyai aktiviti serupa (furazolidone, procarbazine, selegiline). Apabila digabungkan dengan pyrrolidone dengan adrenomimetics dan produk yang mengandungi tyramine, adalah mungkin untuk meningkatkan kesan tekanan. Ia tidak diinginkan untuk mengambil pil hormon pyrlindole dan tiroid secara berikutan risiko mengalami hipertensi. Pirlingol mempunyai keupayaan untuk meningkatkan tindakan analgesik. Permohonan pirlindola serentak dengan diuretik thiazide dan SSRIs tidak diingini kerana ia boleh menyebabkan gejala hiperaktif serotonin, tetapi dibenarkan tujuan mereka dengan serta-merta selepas pemansuhan pirlindola. Telah ditubuhkan bahawa piracetam menguatkan tindakan pyrlindole, dan juga antidepresan lain, yang boleh menjadi penting dalam taktik terapi balas terhadap kemurungan. Apabila pyrrolidol digabungkan dengan diazepam, kesan sedatif diazepam melemahkan tanpa mengurangkan kesan anxiolytic, sementara sifat anticonvulsant diazepam lebih buruk lagi. Interaksi ini dengan pyrrolindole dengan diazepam boleh digunakan untuk mengurangkan kesan sampingan terapi benzodiazepine.

Pirlindol ditetapkan secara lisan dalam tablet 25 atau 50 mg. Dos harian awal adalah 50-100 mg, meningkatkan dos dilakukan secara beransur-ansur di bawah kawalan tindakan klinikal dan toleransi sehingga 150-300 mg / hari. Untuk rawatan lekukan ringan hingga sederhana, dos harian 100 hingga 200 mg biasanya mencukupi, dengan keadaan depresi yang lebih teruk, dos ubat dapat ditingkatkan menjadi 250-300 mg / hari. Dos harian maksimum ialah 400 mg. Penghakiman mengenai keberkesanan rawatan boleh dibuat selepas 3-4 minggu penerimaan. Sekiranya hasil positif dicapai, terapi pencegahan perlu diteruskan selama 4-6 bulan. Penghapusan dadah dijalankan selepas pengurangan secara beransur-ansur dos selama satu bulan di bawah kawalan keadaan mental untuk mengelakkan pembangunan sindrom dengan gejala vegetatif (loya, tiada selera makan, sakit kepala, pening).

Kajian toksikologi telah menunjukkan bahawa tiada kesan toksik yang berpotensi toksik daripada pyrrolindol walaupun selepas menggunakan dos yang berlanjutan melebihi dos yang terapeutik. Tiada klinikal mutasi, karsinogenik dan clastogenic (induksi penyimpangan kromosom).

Oleh itu, pengalaman masa lalu yang berjaya menggunakan pyrlindole, yang dihasilkan semula dalam kajian moden, mengesahkan keperluan penggunaannya dalam merawat pelbagai jenis tekanan pada psikiatri umum dan ubat somatik.

[9], [10], [11], [12], [13]

Pengaktifan reaksi serotonin

Untuk kumpulan ini termasuk tianeptin (coaxil), yang merupakan struktur kimia TA, tetapi mempunyai mekanisme tindakan khusus. Seperti yang diketahui, semua antidepresan yang berkesan secara klinikal menyebabkan peningkatan kepekatan neurotransmitter, terutamanya serotonin, dalam ruang sinaptik dengan menghalang pengambilan semula mereka, iaitu. Mempunyai aktiviti serotoninase. Tianeptine merangsang penyitaan serotonin dan oleh itu mempunyai aktiviti serotonin-negatif. Di samping itu, pandangan baru mengenai mekanisme tianeptin baru-baru ini muncul. Ia dicadangkan bahawa dia mempunyai kesan neuroprotective yang meningkatkan aktiviti antidepresan ubat ini. Oleh itu, perubahan dalam neurogenesis dan neuroplasticity, misalnya dalam hippocampus, boleh memainkan peranan penting dalam keberkesanan antidepresan ini. Menurut data eksperimen, tianeptin mempamerkan ciri-ciri farmakologi ciri-ciri antidepresan. Kajian klinikal, termasuk keputusan ujian multicenter perbandingan, menunjukkan keberkesanan tianeptin dalam rawatan depresi neurotik dan hypopsychotic. Ia juga diketahui bahawa ubat mempunyai aktiviti anxiolytic. Kelebihan tianeptin termasuk keselamatan yang tinggi. Ia tidak menyebabkan kesan sampingan kognitif, gangguan kardiovaskular, gangguan tidur, disfungsi seksual dan tidak menjejaskan berat badan.

Pengaktifan reaksi serotonin

Mekanisme tindakan	Dadah
Antagonis An-2-adrenoseptor	Mianserin
Noradrenergic dan antidepresan serotonergik tertentu	Mirtazapine
Antagonis reseptor 5-HT3 dan agonis reseptor melatonin-1	Agomelatin

Mianserin (antidepresan empat kitaran) mempunyai mekanisme tindakan yang unik, diwakili oleh peningkatan dalam pembebasan norepinephrine akibat sekatan reseptif presinaptik a2-adrenergik. Reseptor-reseptor ini, yang merangsang norepinefrin intrasynaptic, dalam keadaan biasa mengurangkan pelepasan ion-ion kalsium dan dengan itu mengurangkan pelepasan kalsium norepinefrin. Mianserin, dengan menghalang reseptor presinaptik a2-adrenergik, meningkatkan kepekatan kalsium intra-neuron, yang meningkatkan pembebasan norepinephrine. Mianserin mempunyai kesan antidepresan, disertai oleh anti-kecemasan dan kesan sedasi. Kesan sampingan ciri mianserin, seperti hipotensi ortostatik dan sedasi, dikaitkan dengan kesan ubat pada reseptor a1-adreno-dan H1-histamin di dalam otak.

Mirtazapine (empat-kitaran sebatian) adalah antidepresan serotonergik khusus noradrenergik. Mekanisme tindakan ubat ini agak rumit. Menyekat a2-adrenoreceptors, ia meningkatkan pembebasan noradrenaline, yang menyebabkan peningkatan neurotransmission noradrenergik. Meningkatkan penghantaran serotoninovoy berlaku melalui dua mekanisme. Pertama, kesan dadah pada a1-adrenoreceptors, yang terletak di badan sel-sel neuron serotonergik. Rangsangan reseptor ini membawa kepada peningkatan kadar pelepasan serotonin. Satu lagi mekanisme tindakan mirtazapine dikaitkan dengan kesan pada a2-adrenoreceptor yang terletak di terminal neuron serotonergik. Dadah ini menghalang kesan yg melarang daripada noradrenalin dalam pengaruh ditanda penghantaran serotonin reseptor pertalian sederhana untuk ubat histamine, di mana apabila penyambut boleh menyebabkan rasa mengantuk dan meningkatkan selera makan.

Tidak lama dahulu, agomelatine yang dihasilkan berfungsi secara serentak sebagai agonis reseptor melatonin-1 dan sebagai antagonis reseptor 5-HT2c. Hasil kajian awal memberi alasan untuk percaya bahawa ubat ini mempunyai aktivitas anxiolytic dan mampu mempercepat penyegerakan irama sirkadian.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Klasifikasi klinikal antidepresan

Pengasingan tanda-tanda untuk preskripsi yang berbeza dari antidepresan berdasarkan penilaian struktur klinikal adalah disebabkan oleh banyak kerja psikiatri domestik.

Kebimbangan dan kekeliruan - adalah berdasarkan pemisahan antidepresan menggunakan data klinikal adalah dua komponen penting dalam kemurungan yang menjejaskan diletakkan asalnya. Oleh itu, amitriptyline dianggap sebagai dadah dengan kebanyakannya ubat pelali, dan imipramine merujuk kepada seorang ejen mengaktifkan pesakit. Pendekatan ini tidak mempunyai kesesuaian dan telah digunakan sehingga kini dalam pengelompokkan antidepresan. Contohnya adalah klasifikasi yang dicadangkan oleh S.N. Mosolov (1996) di mana ubat yang dibahagikan kepada tiga kumpulan: yang mempunyai sedatif, mengaktifkan dan tindakan seimbang. Kesesuaian pendekatan ini terdiri daripada peruntukan "sasaran" klinikal untuk tujuan ini atau ubat itu. Walau bagaimanapun, menurut AC Avedisovoy (2005), pemisahan ini cukup kontroversi, kerana ia membolehkan seseorang dan kesan antidepresan yang sama dilihat sebagai terapeutik atau sebagai sampingan bergantung kepada keadaan. Oleh itu, tranquilizing dan kesan sedatif (pengurangan kebimbangan, peningkatan tidur) boleh dianggap sebagai terapeutik dalam sesetengah pesakit, dan sebagai sampingan (mengantuk, lesu, hilang tumpuan) - yang lain, dan kesan mengaktifkan - sebagai terapeutik yang (peningkatan dalam aktiviti, penurunan dalam manifestasi asthenic) atau sebagai kesan sampingan (kerengsaan, ketegangan dalaman, kebimbangan). Di samping itu, sistematisasi ini tidak membezakan antara kesan sedatif dan anxiolytic antidepresan. Sementara itu, ramai antidepresan generasi baru - SSRI, terpilih perangsang serotonin reuptake - praktikal tidak mempunyai sifat-sifat sedatif tetapi telah disebut kesan anxiolytic.

Tidak dinafikan lagi, perkembangan dan sistematisasi antidepresan dengan penglibatan data klinikal adalah bidang penting dalam psikiatri klinikal. Walau bagaimanapun, fakta keberkesanan hampir semua antidepresan yang digunakan (generasi pertama dan seterusnya), yang tidak melebihi 70%, berulang kali disahkan setakat ini. Ini mungkin disebabkan oleh fakta bahawa kemurungan adalah keadaan patogenetik yang heterogen.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, kerja dijalankan, memberi tumpuan kepada peruntukan tanda-tanda yang berlainan untuk pelantikan antidepresan dengan mengambil kira ciri-ciri patogenetik pelbagai komponen keadaan kemurungan. Oleh itu, adalah dinasihatkan untuk memulakan terapi dengan kemurungan tanpa kemurungan dengan SSRI. Apabila mendaftarkan kemurungan melankolik, perlu menggunakan ubat dengan mekanisme dwi tindakan atau TA.

Dalam kemurungan psikotik, perlu untuk mengembangkan kesan reseptor dan menetapkan agen yang mempengaruhi penghantaran dopamin, iaitu. Ia perlu menggabungkan antidepresan dengan antipsikotik atau menggunakan antidepresan yang menjejaskan penghantaran dopamin. Pendekatan ini, tentu saja, untuk menguji keberkesanannya memerlukan kajian klinikal khas, tetapi ia kelihatan menjanjikan untuk penciptaan klasikal atau bahkan klasifikasi patogenetik.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Penghapusan antidepresan

Penangguhan secara tiba-tiba boleh membawa kepada gejala pengeluaran yang telah diterangkan untuk semua jenis antidepresan, tetapi amat biasa berlaku dalam SSRIs dan MAO inhibitors. Gejala-gejala ini - gangguan, gangguan tidur, berpeluh berlebihan, sensasi gastrousus dan sakit kepala - dapat bertahan sehingga 2 minggu. Gejala-gejala seperti itu meningkatkan risiko kambuh awal dan mungkin menjejaskan perikatan terapeutik. Penghentian secara tiba-tiba rawatan dengan TA boleh membawa kepada sindrom cholinergik pada pesakit yang terdedah, terutama pada orang tua dan pesakit yang mengalami gejala neurologi.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],