Aspek genetik dan metabolik patogenesis osteoarthritis

Peranan faktor mekanikal dalam patogenesis osteoarthritis tidak dapat dinafikan, tetapi terdapat bukti yang meyakinkan bahawa beberapa bentuk osteoarthritis diwarisi mengikut undang-undang Mendel. Osteoarthropathies keturunan boleh dibahagikan kepada:

• osteoarthritis umum primer (PGAO),
• artropati berkaitan kristal,
• osteoarthritis pramatang akibat osteochondrodysplasia keturunan.

Pada tahun 1803 W. Heberden menggambarkan "nod yang agak padat, sebesar kacang kecil" pada permukaan dorsal sendi interphalangeal distal tangan. Gejala ini, menurut penulis, membezakan osteoarthritis daripada penyakit sendi lain, termasuk gout. J. Hayagarth (1805) memperluaskan penerangan klinikal nod Heberden, mencatatkan perkaitan yang kerap dengan arthrosis penyetempatan lain. Kemudian Bouchard menerangkan nod yang serupa pada permukaan dorsal sendi interphalangeal proksimal tangan. Menggunakan istilah "nod Heberden dan Bouchard", W. Osier membezakan "artritis hipertropik" dan "artritis berubah bentuk" (1909). Pada tahun 1953 RM Stecher dan H. Hersh menemui kelaziman nod Heberden di kalangan ahli keluarga dan membuat kesimpulan bahawa ia diwarisi secara autosomal dominan. Kajian seterusnya berikutan penemuan oleh RM Stecher dan H. Hersh mendedahkan perkaitan nod Heberden dan Bouchard dengan lesi degeneratif pada sendi lain. Berdasarkan data pemeriksaan klinikal dan penaipan HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al. (1983) mencadangkan kehadiran pewarisan poligenik dan bukannya kecacatan gen tunggal.

Spektrum fenotip osteoarthritis keturunan berbeza-beza secara meluas daripada bentuk ringan yang menjadi jelas secara klinikal hanya pada masa dewasa lewat kepada bentuk yang sangat teruk yang nyata pada zaman kanak-kanak. Secara tradisinya, semua bentuk ini telah diklasifikasikan sebagai osteoarthritis sekunder. Kini diketahui bahawa beberapa fenotip ini disebabkan oleh mutasi dalam gen yang mengekod makromolekul ECM rawan artikular, yang mengganggu integriti matriks rawan dan peraturan percambahan kondrosit dan ekspresi gen. Penyakit keturunan ini mewakili subkumpulan osteoartritis yang berbeza yang berbeza daripada osteoarthritis sekunder.

Perbezaan antara osteoarthritis keturunan dan sekunder (menurut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

	Osteoartritis keturunan	Osteoartritis sekunder
Etiologi	Mutasi gen yang dinyatakan dalam rawan artikular	Pelbagai penyakit keturunan dan diperolehi
Patogenesis	Kerosakan pada komponen struktur atau fungsian rawan artikular	Manifestasi sekunder penyakit ini, yang tidak selalu menjejaskan hanya rawan artikular
Rawatan	Terapi gen mungkin boleh dilakukan untuk membetulkan kecacatan gen	Rawatan penyakit yang mendasari

Chondrodysplasia/osteochondrodysplasia ialah sekumpulan penyakit heterogen klinikal yang dicirikan oleh keabnormalan dalam pertumbuhan dan perkembangan rawan artikular dan plat pertumbuhan. Sesetengah CD/OCD membawa kepada perkembangan awal osteoarthritis, yang dicirikan secara klinikal dengan kursus yang teruk. Antaranya, penyakit berikut boleh dibezakan:

• displasia spondyloepiphyseal (SED),
• Sindrom Stickler,
• displasia Knista,
• pelbagai displasia epifisis (MED),
• metaphyseal chondrodysplasia (MCD),
• beberapa displasia oto-spondylo-meta-epiphyseal (OSMED).

Displasia keturunan yang dicirikan oleh osteoarthritis onset awal (menurut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

Penyakit	Lokus	Jenis harta pusaka	Gen bermutasi	Jenis mutasi
OA awal dengan permulaan lewat SED (OAR)*	12q13.1-q13.2	NERAKA	COL 2 A,	Penggantian asas, sisipan, pemadaman
Sindrom Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	NERAKA	COL2A1	Penggantian asas, sisipan
Sindrom Stickler (STL2)	6р21.3	NERAKA	COLA	Sisipan, pemadaman
Sindrom Stickler	1p21	NERAKA	COLA	Penggantian pangkalan
Sindrom Wagner	12q13.1-q13.2	NERAKA	COUA,	Penggantian pangkalan
OSMED	6р21.3	AR	COLA	Penggantian pangkalan
Sindrom Marshall	1p21	NERAKA	COLA	Sisipkan
Displasia Knista	12q13.1-q13.2	NERAKA	COLA	Sisipan, pemadaman
M3fl(EDM1)	19р13.1	NERAKA	COMP	Penggantian pangkalan
MED (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	NERAKA	COLA	Sisipkan
MCDS	6q21-q22.3	NERAKA	COLA	Penggantian asas, pemadaman
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	NERAKA	PTHR,	Penggantian pangkalan

*Simbol lokus diberikan dalam kurungan; AD - dominan autosomal; AR - resesif autosomal.

Displasia spondyloepiphyseal

Displasia spondyloepiphyseal (SED) termasuk kumpulan penyakit heterogen dengan jenis pewarisan dominan autosomal, dicirikan oleh perkembangan rangka paksi yang tidak normal dan perubahan teruk dalam epifisis tulang tiub panjang, sering menyebabkan kerdil. SED selalunya mengalami kursus klinikal yang teruk, disertai dengan pemendekan badan dan, pada tahap yang lebih rendah, anggota badan.

Dalam bentuk EDS yang nyata pada usia lanjut, fenotip selalunya sedikit berubah dan mungkin tidak nyata secara klinikal sehingga remaja, apabila osteoarthrosis teruk berkembang. Kecacatan tulang belakang lumbar mungkin nyata sebagai penyempitan cakera intervertebral, platyspondyly, dan kyphoscoliosis minor. Anomali epifisis pada sendi periferal dan perubahan degeneratif awal di dalamnya juga dikesan. Tanda kerosakan sendi periferi yang paling berterusan ialah meratakan permukaan artikular pergelangan kaki dan sendi lutut, serta meratakan alur intercondylar femur. Anomali kepala dan leher femur sering dikesan dengan perkembangan osteoarthrosis sendi pinggul, yang ditunjukkan pada masa remaja.

Oleh kerana kolagen jenis II adalah komponen utama ECM rawan hialin, telah dicadangkan bahawa pengekodan gen itu, COL1A, adalah punca EDS. Penerangan pertama hubungan genetik antara fenotip osteoarthritis awal yang dikaitkan dengan EDS onset lewat dan gen jenis II procollagen, COL ₂ A, bermula pada tahun 1989 dan 1990. Laporan pertama mutasi COL ₂ A dalam saudara dengan osteoarthritis awal yang dikaitkan dengan EDS onset lewat melibatkan penggantian asas Arg519>Cys. Sehingga kini, empat lagi keluarga dengan mutasi serupa telah dikenal pasti. Dalam ahli keluarga lain dengan OA awal dan EDS ringan, penggantian asas Arg75>Cys ditemui, walaupun fenotip EDS dalam ahli keluarga ini tidak serupa dengan fenotip keluarga dengan penggantian arginin kepada sistein pada kedudukan 519. Mutasi lain COL ₂ A-Gly976>Ser>Ser dalam keluarga EDS juga adalah ahli keluarga EDS Gly493. J. Spranger et al. (1994) menggunakan istilah "kolagenopati jenis 11" untuk menggambarkan penyakit keturunan tisu tulang rawan dengan mutasi primer dalam gen prokolagen jenis II COL1A.

Bentuk klasik sindrom Stickler

Ia pertama kali diterangkan pada tahun 1965 oleh GB Stickler dan rakan sekerja, yang memanggilnya arthro-ophthalmopathy keturunan. Sindrom yang diterangkan oleh GB Stickler dicirikan oleh kecacatan penglihatan dan penyakit sendi degeneratif yang teruk, yang biasanya berkembang dalam dekad ketiga atau keempat kehidupan. Ia adalah gangguan dominan autosomal dengan kejadian kira-kira 1 dalam 10,000 kelahiran hidup. Persembahan klinikal termasuk rabun, pekak progresif, lelangit sumbing, hipoplasia mandibula (anomali Pierre-Robin), dan hipoplasia epifisis. Dalam tempoh neonatal, radiografi pesakit dengan sindrom Stickler mendedahkan epifisis yang diperbesar, terutamanya femur proksimal dan tibia distal. Semasa pertumbuhan, displasia epifisis berkembang, yang dimanifestasikan oleh osifikasi epifisis yang tidak teratur dan perubahan degeneratif yang seterusnya.

Oleh kerana COL ₂ A dinyatakan dalam rawan artikular dan badan vitreous bola mata, kejadian sindrom Stickler dikaitkan dengan patologi gen ini. Bagaimanapun, pemeriksaan ke atas beberapa keluarga dengan sindrom Stickler menunjukkan tidak semua keluarga mempunyai penyakit yang dikaitkan dengan COL ₂ A. Bentuk penyakit ini dipanggil sindrom Stickler jenis I (simbol lokus STL1).

Spektrum manifestasi klinikal sindrom Stickler berbeza-beza, dan beberapa fenotip telah dikenal pasti setakat ini. Antaranya ialah sindrom Wagner, yang dicirikan oleh dominasi kerosakan pada bola mata; OA dalam sindrom Wagner hampir tidak pernah berkembang, walaupun mutasi gen COL ₂ A (penggantian asas Gly67>Asp) telah dikenal pasti pada pesakit. Masih tidak jelas mengapa mutasi COL seperti itu hanya menjejaskan fungsi badan vitreous dan tidak menjejaskan rawan hialin.

Satu lagi bentuk sindrom Stickler ialah varian Belanda yang dipanggil; ia dicirikan oleh semua manifestasi klasik sindrom kecuali kecacatan penglihatan. HG Brunner et al. (1994) menunjukkan bahawa fenotip Belanda sindrom Stickler dikaitkan dengan mutasi dalam gen COL,,A ₂: mutasi dominan ialah pemadaman pasangan 54 asas diikuti dengan pemadaman exon. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) melaporkan keluarga lain, tidak berkaitan dengan yang diterangkan oleh pengarang terdahulu, dengan fenotip yang sama dan mutasi dalam gen COL,,A ₂ (pemadaman pasangan 27 asas), yang mengesahkan data HG Brunner et al. (1994). Varian ini dipanggil sindrom Stickler jenis II (simbol lokus STL1).

Baru-baru ini, lokus ketiga sindrom Stickler telah dikenal pasti dalam ahli keluarga dengan patologi vitreous dan retina yang secara fenotipnya berbeza secara signifikan daripada perubahan yang diperhatikan dalam varian "klasik" sindrom. Mutasi dalam COL2A| gen (penggantian asas Gly97>Val) ditemui dalam ahli keluarga ini. Sudah tentu, penerangan baru kes feno- dan genotip sindrom Stickler ini diperlukan untuk mengesahkan penemuan AJ Richards et al.

Hubungan nosologi antara sindrom Marshall dan versi klasik sindrom Stickler telah dibincangkan untuk masa yang lama. Kini sindrom Marshall diklasifikasikan sebagai fenotip yang berasingan terutamanya disebabkan oleh ubah bentuk rangka muka yang lebih ketara, walaupun kerosakan pada sendi periferi adalah serupa dengan sindrom Stickler jenis I. Dalam sindrom Marshall, osteoarthritis sendi lutut dan tulang belakang lumbosacral bermula selepas 30 tahun. Punca sindrom adalah mutasi dalam gen kolagen jenis IX COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Fenotip ini diterangkan dalam keluarga Belanda di mana perubahan degeneratif pada sendi yang menyerupai osteoarthrosis muncul pada masa remaja dan menjejaskan terutamanya sendi pinggul, lutut, siku dan bahu; ciri-ciri muka yang pelik, peningkatan lordosis lumbar, pembesaran sendi interphalangeal, dan kehilangan pendengaran juga ditemui, tetapi tiada anomali visual dikesan (Vikkula M. et al., 1995). Para penyelidik menemui mutasi dalam gen yang mengekodkan rantaian ₂ kolagen jenis II COL,,A ₂.

Displasia Knista

Dicirikan oleh pemendekan batang dan anggota badan, muka rata dan batang hidung, exophthalmos, dan keabnormalan sendi yang teruk. Pada pesakit dengan sindrom Kniest, sendi, biasanya besar sejak lahir, terus membesar pada zaman kanak-kanak dan awal remaja. Mereka juga sering mengalami rabun, kehilangan pendengaran, celah lelangit, dan kaki kelab; kebanyakan pesakit mengalami perubahan degeneratif yang teruk lebih awal, terutamanya yang ketara pada sendi lutut dan pinggul. Radiografi tulang belakang mendedahkan pemanjangan dan pemanjangan ketara badan vertebra dan platyspondyly. Tulang tiub yang panjang berubah bentuk seperti dumbbell, dan pengerasan epifisis adalah perlahan. Pada sendi tangan, epifisis diratakan dan ruang sendi menjadi sempit. Rawan artikular lembut, keanjalannya berkurangan; secara histologi, sista besar ditemui di dalamnya (simptom "keju Swiss"). Sindrom Kniest disebabkan oleh mutasi pada gen procollagen jenis II COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Displasia epifisis berbilang (MED)

Kumpulan penyakit heterogen yang dicirikan oleh perkembangan abnormal plat pertumbuhan tulang tiub panjang, serta awal (dimanifestasikan pada zaman kanak-kanak) osteoarthrosis teruk yang menjejaskan kedua-dua sendi paksi dan periferi (paling kerap sendi lutut, pinggul, bahu dan tangan). Secara klinikal, MED menampakkan dirinya sebagai sakit dan kekakuan pada sendi, perubahan dalam gaya berjalan. Pesakit dengan MED juga mempunyai perubahan yang minimum dalam ruang tulang belakang (pelbagai darjah kerataan badan vertebra), kadangkala tulang belakang masih utuh. Perawakan pendek pesakit juga merupakan ciri, walaupun kerdil jarang berkembang. Organ visual tidak terjejas. MED termasuk beberapa varian, contohnya, fenotip Fairbanks dan Ribbing.

MED diwarisi dengan cara dominan autosomal dengan tahap penetrasi yang berbeza-beza. Memandangkan ciri khas MED adalah anomali plat pertumbuhan epifisis, telah dicadangkan bahawa displasia ini disebabkan oleh kecacatan pada gen yang mengekod makromolekul rawan plat pertumbuhan. Ternyata sekurang-kurangnya tiga lokus dikaitkan dengan fenotip MED. Kajian oleh EJ Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) mengecualikan gen jenis kolagen II dan VI, protein teras proteoglikan, dan protein penghubung rawan daripada senarai "penyebab" MED. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) menemui hubungan antara MED, serta sindrom pseudoachondroplasia yang berkaitan secara klinikal, dan kawasan pericentromeric kromosom 19. Kajian seterusnya mengenal pasti mutasi dalam pengekodan gen protein matriks oligomerik rawan (OMMP) dalam tiga pesakit dengan MED (simbol lokus EDM1). Oleh kerana ketiga-tiga mutasi berlaku di rantau gen yang mengekod domain pengikat kalsium OMMP, kemungkinan besar fungsi pengikat kalsium protein ini adalah penting untuk perkembangan normal tulang rawan plat pertumbuhan.

MD Briggs et al. (1994) melaporkan keluarga Belanda dengan fenotip MED yang dikaitkan dengan kawasan kromosom 1 yang mengandungi salah satu daripada gen kolagen jenis IX, COL1A1 (simbol _{lokus EDM 2). Terutamanya, mutasi yang ditemui adalah bukti pertama peranan kolagen jenis IX, disetempat pada permukaan fibril kolagen II, dalam mengekalkan integriti rawan hialin. M. Deere et al. (1995) menunjukkan bahawa fenotip Fairbanks tidak dikaitkan secara genetik dengan sama ada lokus EDM atau EDM2}, mengesahkan heterogeniti MED.

Metaphyseal chondrodysplasia (MCD)

Satu kumpulan heterogen (lebih daripada 150 jenis telah diterangkan) penyakit keturunan rawan hialin, yang secara klinikal nyata sebagai osteoarthrosis awal. MHD dicirikan oleh perubahan dalam metafisis tulang. Secara klinikal, mereka nyata sebagai perawakan pendek, anggota badan yang pendek, tulang kering yang tunduk, dan gaya berjalan "itik". Pesakit dengan MHD juga menunjukkan tanda-tanda kerosakan pada sistem lain (contohnya, sistem imun dan pencernaan). Disorganisasi rawan plat pertumbuhan diperhatikan, yang secara histologi menampakkan dirinya sebagai kelompok kondrosit yang membiak dan hipertrofi yang dikelilingi oleh septa yang menebal dan matriks tidak teratur, serta penembusan rawan yang tidak berkalsifikasi ke dalam tulang subkondral.

Sindrom Jansen, Schmid dan McKusick adalah MHD yang paling banyak dikaji. Mereka adalah serupa dalam ciri-ciri anomali rangka, tetapi berbeza dalam keterukan (sindrom Jansen-sindrom McKusick-sindrom Schmid). Yang paling biasa ialah sindrom Schmid (simbol lokus MCDS), yang diwarisi secara autosomal dominan. Secara radiologi, sindrom ini ditunjukkan oleh coxa vara, pemendekan dan kelengkungan tulang tiub, ubah bentuk metafisis berbentuk cawan (lebih ketara di proksimal daripada di bahagian distal femur). Perubahan yang paling ketara diperhatikan dalam plat pertumbuhan tulang tiub panjang.

Sekurang-kurangnya 17 jenis mutasi gen kolagen X telah diterangkan pada pesakit dengan sindrom Schmid. Kolagen X dinyatakan dalam kondrosit hipertrofi pada plat pertumbuhan dan mungkin terlibat dalam proses pengerasan. Oleh itu, mutasi dalam kolagen X gen COb2A1 adalah penyebab paling mungkin untuk sindrom Schmid.

Kanak-kanak dengan sindrom Jansen mempunyai hiperkalsemia, paras fosfat kencing meningkat, dan penurunan paras hormon paratiroid (PTH) dan peptida berkaitan PT. Anomali yang terakhir mungkin bertanggungjawab untuk perkembangan sindrom Jansen. Pada tahun 1994, AS Karaplis dan pengarang bersama menerbitkan hasil kajian asal. Selepas gangguan pengekodan gen peptida berkaitan PT dalam sel stem embrio tetikus, tikus dengan kekurangan alel ini mati sejurus selepas kelahiran. Mereka didapati mempunyai anomali dalam perkembangan tulang subkondral, pertumbuhan rawan terjejas, dan penurunan proliferasi kondrosit. Pada tahun 1995, E. Schipani dan pengarang bersama melaporkan mutasi heterozigot dalam gen reseptor PTH pada pesakit dengan sindrom Jansen. Mutasi terdiri daripada penggantian asas Gys223>Arg, yang membawa kepada pengumpulan cAMP; Ini bermakna asid amino histidine pada kedudukan 223 memainkan peranan penting dalam penghantaran isyarat. Kemudian, E. Schipani et al. (1996) melaporkan tiga pesakit lain dengan sindrom Jansen, dua daripadanya mempunyai mutasi yang sama, dan yang ketiga mempunyai penggantian TrА10>Ро.

Osteoartritis umum primer

Bentuk osteoartritis keturunan yang paling biasa ialah osteoarthritis umum primer (PGOA), yang pertama kali digambarkan sebagai nosologi berasingan oleh JH Kellgren dan R. Moore pada tahun 1952. Secara klinikal, osteoarthritis umum primer dicirikan oleh penampilan nod Bouchard dan Heberden, lesi poliartikular. Osteoartritis umum primer dicirikan oleh permulaan awal manifestasi osteoarthritis dan perkembangan pesatnya. Secara radiologi, osteoarthritis umum primer tidak berbeza daripada osteoarthritis bukan keturunan. Walaupun fakta bahawa isu etiopathogenesis osteoarthritis umum primer masih diperdebatkan, kajian menunjukkan peranan penting kecenderungan keturunan dalam kejadian dan perkembangan osteoarthritis umum primer.

Oleh itu, JH Kellgren et al. (1963) mendapati nod Boucharay-Heberden dalam 36% saudara lelaki dan 49% saudara perempuan, manakala dalam populasi umum angka ini masing-masing adalah 17 dan 26%. Pada individu dengan osteoarthritis umum primer, haplotip HLA A1B8 dan isoform MZ a1-antitrypsin lebih kerap dikesan. Dalam kajian klasik yang melibatkan kembar, TD Spector et al. (1996) melakukan radiografi sendi lutut dan sendi tangan dalam 130 kembar wanita monozigotik dan 120 persaudaraan untuk perubahan ciri osteoarthritis. Ternyata kesesuaian tanda radiografi osteoartritis semua penyetempatan adalah 2 kali lebih tinggi dalam kembar monozigotik berbanding kembar persaudaraan, dan sumbangan faktor genetik berkisar antara 40 hingga 70%. Kajian tentang osteoarthritis nodular oleh GD Wright et al. (1997) menunjukkan permulaan awal penyakit, keterukan yang tinggi, dan korelasi negatif antara umur permulaan penyakit pada pesakit dan umur konsep ibu bapa mereka.

Antara artropati yang berkaitan dengan kristal, pemendapan kristal asid urik dan kristal yang mengandungi kalsium dalam rongga sendi mempunyai kecenderungan keluarga.

Artropati berkaitan kristal keturunan (menurut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

Penyakit	Lokus	Jenis harta pusaka	Gen bermutasi	Jenis mutasi
Gout (HPRT)*	Xq27	Dipautkan X	HPRT1	Penggantian asas, pemadaman
Gout (PRPS)	Xq22-q24	Dipautkan X	PRPS1	Penggantian pangkalan
Artropati pirofosfat primer (CCAL1)	5р15.1-р15.2	NERAKA	?	?
Artropati pirofosfat awal yang dikaitkan dengan 0A (CCAL2)	8q	NERAKA	?	?

*Simbol lokus diberikan dalam kurungan; AD – dominan autosomal.

Pada tahun 1958, D. Zintann S. Sitaj membentangkan penerangan klinikal tentang patologi yang mereka panggil "chondrocalcinosis" dalam 27 pesakit. Kebanyakan pesakit tergolong dalam lima keluarga, menunjukkan komponen keturunan dalam etiopathogenesis penyakit. Kemudian, D. McCarty dan JL Hollander (1961) melaporkan dua pesakit yang disyaki menghidap gout dengan pemendapan kristal bukan nurat dalam rongga sendi. Pemeriksaan sinar-X mendedahkan kalsifikasi yang tidak normal pada rawan hialin pada banyak sendi.

Secara radiografi, penyakit pemendapan kristal kalsium pirofosfat dihidrat, atau arthropathy pirofosfat, menyerupai OA sporadis, tetapi ia lebih kerap menjejaskan sendi yang tidak tipikal untuk bentuk biasa osteoarthrosis (cth, metacarpophalangeal, skaforadial, sendi lutut patellofemoral). Dalam arthropathy pyrophosphate, sista tulang subkondral lebih kerap terbentuk. Walaupun dalam kebanyakan kes, chondrocalcinosis berlaku sebelum manifestasi osteoarthrosis sekunder, dalam sesetengah individu penyakit itu mungkin bermula sebagai osteoarthrosis idiopatik, yang disertai oleh gangguan metabolik (hemochromatosis, hyperparathyroidism, hypomagnesemia, dll.).

Kemungkinan besar, perubahan struktur dalam ECM rawan artikular mendorong pemendapan kristal kalsium pirofosfat dihidrat. AO Bjelle (1972, 1981) mendapati penurunan kandungan kolagen dan pemecahan gentian kolagen di zon tengah matriks rawan artikular ahli keluarga Sweden dengan arthropathy pyrophosphate. Memandangkan kawasan ini tidak mengandungi kristal, penulis mencadangkan bahawa anomali matriks yang diterangkan mungkin terdedah kepada pemendapan mereka dan perkembangan perubahan degeneratif pada sendi. Berdasarkan kajian kes sporadis arthropathy pyrophosphate, K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) menyimpulkan bahawa chondrocalcinosis disebabkan oleh mutasi dalam gen yang mengekod protein ECM. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) menemui mutasi heterozigot COL ₂ A, (penggantian asas Argl5>Cys) dalam ahli keluarga besar dengan fenotip klinikal osteoarthritis awal yang teruk dengan ankylosis, perkembangan lewat displasia spondyloepiphyseal dan chondrocalcinosis hyaline dan fibrocartilage. Walau bagaimanapun, ternyata dalam ahli keluarga ini chondrocalcinosis adalah menengah kepada OA.

Ia juga telah dicadangkan bahawa komponen bukan organik ECM menyumbang kepada pembentukan kristal. Sebagai contoh, hipomagnesemia menyebabkan kondrokalsinosis dengan menghalang enzim pyrophosphatase, yang seterusnya mengurangkan pembubaran kristal. Tahap fosfat tak organik yang tinggi telah dijumpai dalam cecair sinovial pesakit dengan artropati pirofosfat. Ini dan pemerhatian lain telah mencadangkan bahawa pesakit dengan artropati pirofosfat mempunyai gangguan tempatan metabolisme pirofosfat. Enzim nukleosida trifosfat pyrophosphohydrolase telah diterangkan, yang mungkin terlibat dalam pembentukan kristal pirofosfat di kawasan pemendapan mereka dalam ECM. Tahap peningkatan enzim ini telah ditemui dalam kes sporadis artropati pirofosfat, tetapi keabnormalan ini tidak diperhatikan dalam bentuk keluarga penyakit ini (Ryan LM et al., 1986). Walau bagaimanapun, apabila mengkultur fibroblas dan limfoblas daripada pesakit dengan artropati pirofosfat keluarga, peningkatan kandungan fosfat bukan organik dikesan, yang juga mengesahkan andaian tentang peranan gangguan dalam metabolisme pirofosfat tempatan dalam patogenesis penyakit.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, percubaan telah dibuat untuk mengenal pasti gen "bersalah" berlakunya kes keluarga arthropathy pyrophosphate. Oleh itu, analisis bahan genetik yang diperoleh daripada ahli keluarga besar dengan arthropathy pirofosfat (Maine, Amerika Syarikat), di mana kondrokalsinosis berkembang secara sekunder kepada osteoarthrosis bukan displastik yang teruk, berkembang pesat, tidak termasuk hubungan antara penyakit dan lokus COL ₂. Walau bagaimanapun, pengarang kajian ini menemui hubungan antara fenotip pirofosfat arthropathy yang dikaji dan lokus yang terletak pada lengan panjang kromosom 8 (simbol lokus CCAL). AG Hughes et al. (1995) menemui hubungan antara fenotip kondrokalsinosis primer dalam keluarga dari UK dan lokus CCAL1, yang disetempatkan pada lengan pendek kromosom 5 di rantau 5p15. Menurut CJ Williams et al. (1996), lokus CCAL1 dalam ahli keluarga Argentina dengan arthropathy pirofosfat terletak agak lebih proksimal daripada dalam kes sebelumnya, di rantau 5p15.1. Genotip serupa ditemui dalam ahli keluarga dari Perancis.

Oleh itu, data daripada kajian yang diterangkan menunjukkan bahawa bentuk keluarga arthropathy pirofosfat adalah penyakit heterogen secara klinikal dan genetik, yang boleh disebabkan oleh mutasi dalam sekurang-kurangnya tiga gen berbeza.