Diagnosis gangguan monogenik

Kecacatan monogenik (ditentukan oleh satu gen) diperhatikan lebih kerap daripada kromosom. Diagnosis penyakit biasanya bermula dengan analisis data klinikal dan biokimia, silsilah proband (orang yang pertama kali kecacatan itu dikesan), dan jenis warisan. Penyakit monogenik boleh mempunyai jenis pewarisan autosomal dominan, autosomal resesif dan berkaitan X. Pada masa ini, lebih daripada 4,000 gangguan monogenik telah dikenalpasti.

Gangguan dominan autosomal. Gangguan dominan adalah penyakit keturunan yang menampakkan diri dalam keadaan heterozigot, iaitu dengan kehadiran hanya satu gen abnormal (alel mutan). Ciri-ciri berikut adalah ciri penyakit dengan jenis pewarisan dominan autosomal.

• Setiap orang yang terjejas mempunyai satu ibu bapa yang terjejas (kecuali mutasi yang timbul de novo ).
• Orang terjejas yang berkahwin dengan pasangan yang sihat mempunyai, secara purata, separuh daripada anak-anaknya sakit dan separuh lagi sihat.
• Anak-anak yang sihat orang yang terjejas mempunyai anak dan cucu yang sihat.
• Lelaki dan wanita terjejas dengan kekerapan yang sama.
• Penyakit ini muncul dalam setiap generasi.

Gangguan resesif autosomal secara klinikal ditunjukkan hanya dalam keadaan homozigot, iaitu, dengan adanya mutasi dalam kedua-dua alel lokus genetik tertentu. Ciri-ciri berikut adalah ciri penyakit dengan jenis pewarisan resesif autosomal.

• Kelahiran anak yang sakit kepada ibu bapa yang sihat secara fenotip bermakna bapa dan ibu adalah heterozigot untuk gen patologi [suku daripada anak mereka akan terjejas (homozigot untuk gen patologi), tiga suku akan sihat (dua suku heterozigot, satu perempat homozigot untuk gen normal)].
• Jika seseorang yang mempunyai penyakit resesif berkahwin dengan seseorang yang mempunyai genotip normal, semua anak mereka akan sihat secara fenotip, tetapi heterozigot untuk gen patologi.
• Jika orang yang sakit dan pembawa heterozigot berkahwin, separuh daripada anak mereka akan sakit dan separuh akan sihat, tetapi heterozigot untuk gen patologi.
• Jika dua orang yang mempunyai penyakit resesif yang sama berkahwin, semua anak mereka akan sakit.
• Lelaki dan wanita terjejas dengan kekerapan yang sama.
• Individu heterozigot secara fenotipnya normal tetapi membawa satu salinan gen mutan.

Gangguan berkaitan X. Oleh kerana gen yang rosak terletak pada kromosom X, manifestasi klinikal dan keterukan penyakit berbeza pada lelaki dan wanita. Wanita mempunyai dua kromosom X, jadi mereka boleh menjadi heterozigot atau homozigot untuk gen mutan, oleh itu, kebarangkalian untuk membangunkan penyakit di dalamnya bergantung pada resesif/dominasinya. Lelaki hanya mempunyai satu kromosom X, jadi jika mereka mewarisi gen patologi, mereka mengembangkan penyakit dalam semua kes, tanpa mengira resesif atau dominasi gen yang rosak.

Ciri berikut adalah ciri warisan dominan berkait-X.

• Lelaki yang terjejas menularkan penyakit ini kepada semua anak perempuan mereka, tetapi tidak kepada anak lelaki mereka.
• Wanita heterozigot menyebarkan penyakit ini kepada separuh daripada anak mereka, tanpa mengira jantina mereka.
• Wanita homozigot menyebarkan penyakit ini kepada semua anak mereka.

Ciri-ciri berikut adalah ciri warisan resesif berkaitan X.

• Hampir secara eksklusif lelaki terjejas.
• Mutasi sentiasa dihantar melalui ibu heterozigot yang sihat secara fenotip.
• Orang yang sakit tidak pernah menularkan penyakit itu kepada anak lelakinya.
• Semua anak perempuan lelaki yang terjejas akan menjadi pembawa heterozigot.
• Seorang pembawa wanita menularkan penyakit kepada separuh daripada anak lelakinya, tidak seorang pun daripada anak perempuannya akan sakit, tetapi separuh daripada mereka akan menjadi pembawa.

Diagnostik DNA langsung dan tidak langsung digunakan untuk mendiagnosis penyakit keturunan monogenik. Kaedah diagnostik langsung hanya boleh dilakukan untuk gen klon dengan urutan nukleotida DNA kod panjang penuh yang diketahui. Apabila menggunakan kaedah langsung (probe DNA, PCR), objek analisis molekul adalah gen itu sendiri, atau lebih tepat lagi, mutasi gen ini, pengenalpastian yang merupakan objektif utama kajian. Penggunaan pendekatan ini amat berkesan dengan kehadiran maklumat yang tepat mengenai sifat, kekerapan dan penyetempatan mutasi yang paling biasa (dominan dalam kekerapan) gen yang sepadan. Kelebihan utama kaedah langsung adalah tinggi, sehingga 100%, ketepatan diagnostik.

Walau bagaimanapun, terdapat sejumlah besar penyakit keturunan monogenik yang mutasinya belum ditubuhkan atau mutasi utama (utama, paling kerap) tidak ditemui dalam populasi yang dikaji. Di samping itu, dalam hampir semua penyakit monogenik, sebagai tambahan kepada mutasi besar, terdapat banyak mutasi kecil (jarang). Akhirnya, selalu ada kemungkinan bahawa pesakit mungkin mempunyai mutasi yang tidak diketahui, yang tidak membenarkan penggunaan kaedah langsung. Dalam kes sedemikian, kaedah tidak langsung (tidak langsung) diagnostik molekul digunakan. Pendekatan tidak langsung adalah berdasarkan pengesanan penanda polimorfik berkaitan gen, yang digunakan untuk mengenal pasti kromosom yang membawa gen mutan dalam keluarga berisiko tinggi, iaitu ibu bapa pesakit dan saudara terdekat.

Majoriti kecacatan monogenik yang paling biasa menampakkan diri sebagai gangguan metabolik. Oleh itu, kumpulan saintifik WHO telah membangunkan dan mengesyorkan untuk kegunaan praktikal klasifikasi penyakit metabolik keturunan monogenik berikut.

• Gangguan keturunan metabolisme asid amino.
• Gangguan keturunan metabolisme karbohidrat.
• Gangguan keturunan metabolisme lipid.
• Gangguan keturunan metabolisme steroid.
• Gangguan keturunan metabolisme purin dan pirimidin.
• Gangguan keturunan metabolisme tisu penghubung.
• Gangguan keturunan metabolisme heme dan porfirin.
• Gangguan keturunan metabolisme sel darah merah.
• Gangguan keturunan metabolisme logam.
• Gangguan keturunan metabolisme bilirubin.
• Gangguan keturunan penyerapan dalam saluran gastrousus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]