Kekurangan imun pembolehubah biasa: gejala, diagnosis, rawatan

Kekurangan imun boleh ubah biasa (CVID) ialah kumpulan penyakit heterogen yang dicirikan oleh kecacatan dalam sintesis antibodi. Kelaziman CVID berbeza dari 1:25,000 hingga 1:200,000, dengan nisbah jantina yang sama.

Patogenesis immunodeficiency berubah-ubah biasa

Kecacatan molekul kebanyakan pesakit tidak diketahui, dan kumpulan ini mungkin menggabungkan beberapa entiti. Kebanyakan kes CVID adalah sporadis, tetapi varian keluarga telah diperhatikan, serta kes kekurangan imun berubah-ubah biasa dan kekurangan IgA selektif dalam keluarga yang sama, menunjukkan bahawa kedua-dua penyakit ini mungkin varian alel bagi mutasi gen tunggal.

Banyak percubaan untuk mencari asas genetik immunodeficiency pembolehubah biasa membawa kepada pengenalpastian kecacatan pertama dalam kumpulan ini, mutasi dalam gen molekul kostimulasi teraruh (ICOS) yang terletak pada lengan panjang kromosom 2. ICOS diekspresikan oleh limfosit T yang diaktifkan, dan interaksinya dengan ligannya pada limfosit B yang berbeza diperlukan untuk pembentukan sel B yang lewat dan memori sel B yang berbeza. Sembilan pesakit dengan mutasi ini telah diterangkan setakat ini.

Baru-baru ini, mutasi dalam gen TNFRSF13B yang mengekodkan pengaktif transmembran dan modulator kalsium (TACI) ditemui dalam 17 pesakit dengan CVID (daripada 181 yang disaring). TACI dinyatakan oleh limfosit B dan penting untuk interaksi mereka dengan makrofaj dan sel dendritik.

Pada masa ini, kekurangan imun berubah-ubah biasa diklasifikasikan oleh pakar WHO sebagai sekumpulan kekurangan imun dengan gangguan utama pengeluaran antibodi, namun, banyak data telah didedahkan yang menunjukkan kerosakan pada T-limfosit. Oleh itu, penurunan dalam pengeluaran imunoglobulin mungkin dikaitkan dengan gangguan pengawalseliaan sel-T sintesis mereka, iaitu, CVID pada tahap yang lebih besar adalah gabungan kekurangan imun,

Perubahan makmal

Sebagai peraturan, dalam kekurangan imun berubah-ubah biasa, kepekatan tiga kelas utama imunoglobulin dikurangkan; adalah mungkin untuk mengurangkan hanya dua, contohnya, IgA dan IgG atau bahkan satu IgG. Semua pesakit mempunyai pelanggaran pembentukan antibodi tertentu,

Bilangan B-limfosit dalam kebanyakan pesakit tidak berubah, tetapi mereka selalunya mempunyai fenotip yang tidak matang dengan hipermutasi terhad, serta penurunan bilangan sel B memori.

Ramai pesakit mempunyai T-limfopenia, nisbah CD4/CD8 yang tidak normal (disebabkan oleh penurunan dalam CD4+ dan peningkatan dalam CD8+), dan repertoir T-limfosit yang terhad. Pembiakan limfosit dan pengeluaran IL-2 di bawah pengaruh mitogen tidak spesifik dan, terutamanya, spesifik, terjejas dengan ketara pada pesakit dengan CVID. Terdapat bukti penurunan dalam ekspresi ligan CD40 oleh sel T yang diaktifkan dan kecacatan dalam penghantaran isyarat melalui molekul kostimulator CD40-CD40L dan CD28-B7, yang menyebabkan pembezaan sel B terjejas dalam sesetengah pesakit dengan kekurangan imun berubah-ubah biasa.

Peranan penting dalam perkembangan lata gangguan selular dalam kekurangan imun berubah-ubah biasa dimainkan oleh kecacatan pada pautan makrofaj, dalam bentuk peningkatan bilangan monosit yang mengandungi IL-12 intraselular, yang dikaitkan dengan peningkatan bilangan sel T IFN-y-positif. Ketidakseimbangan ini mengalihkan tindak balas imun kepada jenis Th1 dan juga menerangkan ketidakupayaan sel T dalam kekurangan imun pembolehubah biasa untuk membentuk sel memori khusus antigen dan kecenderungan pesakit untuk mengalami keradangan kronik dan komplikasi granulomatous.

Di samping itu, terdapat bukti kematangan terjejas dan pembezaan sel dendritik, mengakibatkan pembentangan antigen terjejas yang diperlukan untuk berfungsi dengan berkesan limfosit T.

Gejala immunodeficiency berubah-ubah biasa

Gejala pertama kekurangan imun berubah-ubah biasa boleh muncul pada sebarang umur, biasanya kekurangan imun berubah-ubah biasa didiagnosis pada usia 20-40 tahun. Pada kanak-kanak, kekurangan imun berubah-ubah biasa sering muncul pada masa remaja, tetapi penampilan gejala pertama pada usia awal tidak dikecualikan, seperti yang berlaku dengan agammaglobulinemia.

Spektrum manifestasi klinikal berdasarkan mana seseorang boleh mengesyaki immunodeficiency pembolehubah biasa adalah sangat luas: pada sesetengah pesakit manifestasi klinikal pertama adalah pneumonia berulang, dalam yang lain - purpura thrombocytopenic, anemia hemolitik autoimun, atau kolitis.

Komplikasi berjangkit kekurangan imun berubah-ubah biasa terutamanya diwakili oleh lesi bakteria saluran pernafasan dan gastrousus, meningitis purulen, dan giardiasis. Pneumonia adalah salah satu manifestasi paling biasa dari kekurangan imun berubah-ubah biasa. Mereka sering disertai dengan pembentukan bronchiectasis atau kecenderungan untuk kronik. Selain jangkitan bakteria cetek, jangkitan oportunistik seperti pneumonia pneumocystis juga boleh berkembang.

Pesakit dengan CVID terdedah kepada arthritis purulen yang disebabkan oleh mycoplasmas dan ureaplasmas. Arthritis septik sering berkembang pada pesakit dengan CVID yang sudah mengalami arthritis rheumatoid. Satu kes arthritis septik terhadap latar belakang jangkitan umum Penirittium marneffe diterangkan, rawatannya dengan gabungan terapi antikulat dan penggantian terbukti berkesan.

Hepatitis virus (terutama hepatitis C) adalah teruk (kadang-kadang maut) dalam kekurangan imun yang berubah-ubah umum, dengan keabnormalan klinikal dan makmal yang ketara, dan dengan cepat membawa kepada komplikasi dalam bentuk hepatitis aktif kronik dan boleh berulang walaupun selepas pemindahan hati. Dalam CVID, jangkitan Herpes simplex adalah perkara biasa dan boleh menjadi teruk.

Pesakit dengan CVID, serta dengan bentuk kecacatan humoral yang lain, sangat sensitif terhadap enterovirus. Encephalomyelitis enteroviral adalah sangat teruk dan menimbulkan ancaman serius kepada kehidupan; poliomielitis enteroviral dan penyakit seperti dermatomyositis, lesi kulit dan membran mukus adalah mungkin.

Virus lain juga boleh menyebabkan penyakit yang serius. Sebagai contoh, parvovirus B19 boleh menyebabkan aplasia erythroid.

Sebagai tambahan kepada lesi paru-paru berjangkit, granuloma tidak berkase telah diterangkan pada pesakit dengan CVID, yang mempunyai banyak persamaan dengan sarcoidosis. Granuloma tanpa pembungkusan aseptik dan pembungkusan boleh berlaku pada paru-paru, kulit, hati dan limpa. Penyebab keradangan granulomatous yang berlaku dalam pelbagai organ pesakit dengan kekurangan imun yang berubah-ubah biasa mungkin adalah pelanggaran peraturan sel T pengaktifan makrofaj.

Manifestasi autoimun adalah teruk dan boleh menentukan prognosis. Kadangkala gangguan autoimun adalah manifestasi klinikal pertama CVID: arthritis, kolitis ulseratif tidak spesifik dan penyakit Crohn, sclerosing cholangitis, malabsorpsi dan enteropati, lupus erythematosus sistemik, nefritis, myositis, penyakit paru-paru autoimun dalam bentuk pneutomitis interstitial limfoid, anemia hemolitik, neuritis nefrotik, nefritis. anemia pernisiosa, alopecia total, vaskulitis retina. Seorang pesakit mungkin mengalami beberapa sindrom autoimun sekaligus, contohnya: arthritis, alopecia dan sitopenia, atau lupus erythematosus sistemik, dan kemudian - enteropati dan nefritis.

Patologi gastroenterologi menduduki tempat yang penting di kalangan gejala kekurangan imun pembolehubah biasa. Dalam 25% kes kekurangan imun berubah-ubah biasa, gangguan gastroenterologi dikesan dalam bentuk kolitis ulseratif, proctitis dan penyakit Crohn, hiperplasia limfoid nodular usus, malabsorpsi, giardiasis, enteropati kehilangan protein, sindrom seperti sprue, campylobacteriosis dan sindrom lain yang jarang berlaku. Bersama-sama dengan berjangkit, mekanisme autoimun perkembangan lesi gastroenterologi pastinya memainkan peranan penting.

Pesakit dengan CVID mempunyai peningkatan yang ketara bagi neoplasma malignan, granuloma seperti sarkoid, dan pembiakan limfoma bukan malignan. Dalam kekurangan imun yang berubah-ubah umum, bukan sahaja pembesaran nodus limfa intratoraks tetapi juga periferal sering dikesan. Apabila menganalisis kejadian neoplasma malignan, pelbagai tumor dikesan dalam 15% kes. Peningkatan insiden limfoma bukan Hodgkin dan adenokarsinoma gastrik telah terbukti; Limfoma Hodgkin, kanser usus, kanser payudara, kanser prostat, dan kanser ovari juga ditemui.

Diagnosis kekurangan imunobolehubah biasa

Memandangkan kajian genetik molekul pengesahan tidak tersedia dalam kebanyakan kes immunodeficiency berubah-ubah biasa, adalah amat penting untuk mengecualikan punca lain hipogammaglobulinemia.

Berdasarkan kriteria European Society for the Study of Immunodeficiencies (ESID), diagnosis immunodeficiency pembolehubah biasa berkemungkinan besar dengan penurunan yang ketara (lebih daripada 2 SD daripada median) dalam dua atau tiga isotip imunoglobulin utama (IgA, IgG, IgM) dalam individu kedua-dua jantina dalam kombinasi dengan salah satu ciri berikut:

• permulaan kekurangan imun pada usia lebih dari 2 tahun;
• ketiadaan isohemagglutinin dan/atau tindak balas yang lemah terhadap vaksin;
• punca agammaglobulinemia lain yang terkenal mesti dikecualikan.

Rawatan immunodeficiency berubah-ubah biasa

Seperti kecacatan humoral yang lain, asas rawatan untuk kekurangan imun berubah-ubah biasa ialah terapi penggantian imunoglobulin. Walau bagaimanapun, dalam kebanyakan kes, ia tidak menghalang semua masalah berjangkit, dan oleh itu ramai pesakit memerlukan terapi antibakteria profilaksis. Kortikosteroid digunakan dalam rawatan penyakit granulomatous. Dalam rawatan patologi autoimun dan tumor, protokol yang sesuai dengan penyakit digunakan. Pemindahan sel stem hematopoietik dalam kekurangan imun berubah-ubah biasa tidak dilakukan.

Ramalan

Apabila menjalankan terapi penggantian dan antibakteria, umur purata kematian pada pesakit dengan kekurangan imun berubah-ubah biasa, menurut satu kajian, adalah 42 tahun. Penyebab utama kematian adalah tumor dan penyakit paru-paru kronik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]