Sindrom antiphospholipid

Sindrom antiphospholipid (APS) dicirikan oleh kompleks gejala klinikal dan makmal tertentu, termasuk trombosis vena dan/atau arteri, pelbagai bentuk patologi obstetrik (terutamanya keguguran biasa), trombositopenia, serta sindrom neurologi, hematologi, kulit, kardiovaskular yang lain dengan kehadiran antibodi antifosfolipid (aPL) dalam peredaran darah. aPL termasuk antikoagulan lupus (LA) dan antibodi kepada kardiolipin (aCL), bertindak balas dengan penentu antigen bagi fosfolipid membran bercas negatif atau protein pengikat fosfolipid (beta2-glikoprotein-1, annexin V).

APS berlaku secara bersendirian atau digabungkan dengan penyakit autoimun lain, terutamanya lupus erythematosus sistemik (SLE).

APS ditakrifkan berdasarkan kriteria konsensus untuk klasifikasi antarabangsa yang diterima pakai di Sydney pada tahun 2006 [ 1 ]. Ia memerlukan kriteria klinikal seperti trombosis vaskular (vena atau arteri) atau morbiditi semasa kehamilan, dan kriteria makmal berdasarkan antibodi antifosfolipid berterusan yang hadir pada dua atau lebih masa sekurang-kurangnya 12 minggu. Antibodi antifosfolipid yang diterima dalam kriteria makmal termasuk antikoagulan lupus (LAC), antikardiolipin (aCL), dan anti-β 2 -glikoprotein I (anti-β 2 GPI) IgG dan IgM.

Epidemiologi

Insiden tahunan APS yang dilaporkan ialah 2.1 setiap 100,000 orang, manakala anggaran kelaziman adalah 50 setiap 100,000 penduduk [ 2 ]

Menurut pengarang Amerika, kejadian sindrom antiphospholipid dalam populasi mencapai 5%. Antara pesakit yang mengalami keguguran biasa, sindrom antiphospholipid adalah 27-42%, menurut penyelidik lain - 30-35%, dan tanpa rawatan, kematian embrio/janin diperhatikan pada 85-90% wanita dengan autoantibodi kepada fosfolipid. Insiden sindrom antiphospholipid sekunder pada wanita adalah 7-9 kali lebih tinggi daripada lelaki, yang mungkin dijelaskan oleh kecenderungan wanita yang lebih besar kepada penyakit tisu penghubung sistemik.

Kepentingan luar biasa untuk merawat sindrom antiphospholipid ialah komplikasi utama penyakit ini ialah trombosis. Ia amat penting bahawa:

• 22% wanita dengan sindrom antiphospholipid mempunyai sejarah trombosis, 6.9% - trombosis saluran serebrum;
• 24% daripada semua komplikasi trombotik berlaku semasa kehamilan dan tempoh selepas bersalin.

Risiko komplikasi trombotik meningkat semasa kehamilan dan dalam tempoh selepas bersalin, kerana terdapat peningkatan fisiologi dalam potensi pembekuan darah terhadap latar belakang hipervolemia.

Punca sindrom antiphospholipid

Sindrom antiphospholipid mungkin primer, apabila tiada bukti penyakit autoimun, atau sekunder kepada proses autoimun seperti lupus erythematosus sistemik (SLE), dalam 40% kes.[ 3 ]

Walaupun kajian aktif mengenai mekanisme pembangunan APS, etiologi penyakit ini masih tidak jelas. Adalah diketahui bahawa agen berjangkit dalam beberapa kes boleh menjadi pencetus untuk pengeluaran aPL. [ 4 ]

Peningkatan titer aPL diperhatikan pada latar belakang jangkitan virus [virus hepatitis C, HIV, sitomegalovirus, adenovirus, virus herpes zoster (Herpes zoster), rubella, campak, dll.], jangkitan bakteria (tuberkulosis, jangkitan staphylococcal dan streptokokus, salmonellosis, klamidia (leptosphilosis), jangkitan spirositosis, spirositosis, dan lain-lain. (malaria, leishmaniasis, toksoplasmosis).

Faktor risiko genetik meningkatkan risiko trombosis yang berkaitan dengan antibodi antiphospholipid, seperti mutasi dalam faktor pembekuan. HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7, dan alel nol C4 telah dilaporkan dikaitkan dengan sindrom antifosfolipid.[ 5 ] Kajian keluarga dan populasi telah menunjukkan bahawa lokus yang paling berkemungkinan terlibat dalam kerentanan untuk membangunkan aPL dan APS ialah HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ7 yang paling banyak, dan DQ7. diwakili dalam beberapa kumpulan etnik nampaknya HLA-DR4 dan HLA-DRw53.[ 6 ]

Salah satu faktor risiko genetik pertama untuk sindrom antiphospholipid yang ditemui di luar kawasan HLA ialah polimorfisme gen β2GPI. Meta-analisis [ 7 ] baru-baru ini mendapati perkaitan antara polimorfisme β2GPI Val/Leu247 dan sindrom antifosfolipid, dan kajian fungsional mendapati korelasi antara varian ini dan penghasilan antibodi terhadap β2GPI. [ 8 ]

Gen lain yang mungkin memainkan peranan dalam etiologi APS termasuk gen yang terlibat dalam tindak balas keradangan, seperti Toll-like receptor 4 (TLR4) dan Toll-like receptor 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ] serta dalam lekatan platelet, seperti subunit integrin alpha 2 (GP1 Ia) dan integrin subunita, [3] (1 GP1 III2 beta ) [ 3 ] pesakit yang mengalami kejadian trombotik. Gen lain termasuk gen yang terlibat dalam lata pembekuan darah, seperti reseptor protein C (PROCR) dan perencat protein yang bergantung kepada Z (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Sebanyak 16 gen yang dikaitkan dengan PAPS trombotik ditemui dalam 22 kajian: PF4V1 (faktor platelet 4 varian 1), SELP (selectin P), TLR2 (reseptor seperti Tol 2), TLR4 (reseptor seperti Tol 4), SERPINE1 (Serpin). ahli keluarga E 1), B2GP1 (beta-2-glikoprotein I), GP Ia (subunit alfa integrin 2), GP1BA (subunit glikoprotein Ib alpha platelet), F2R (reseptor faktor pembekuan II), F2RL1 (reseptor seperti reseptor faktor pembekuan II 1), F2 (faktor pembekuan II), TFPI (faktor faktor pembekuan darah II), TFPI (faktor laluan vaskular F3) faktor pertumbuhan endothelial A), FLT1 (tirosin kinase 1 berkaitan FMS), dan TNF (faktor nekrosis tumor).[ 15 ],[ 16 ]

Patogenesis

Patogenesis adalah berdasarkan trombosis vena dan arteri (bukan keradangan), yang boleh berlaku di mana-mana bahagian katil vaskular.

Walaupun kajian aktif mengenai patogenesis sindrom antiphospholipid, masih tidak diketahui sama ada kehadiran aPL sahaja membawa kepada perkembangan trombosis, mengapa trombosis tidak nyata pada sesetengah pesakit dengan titer aPL yang tinggi, dan mengapa sindrom antiphospholipid bencana tidak berkembang dalam semua kes. Hipotesis dua faktor yang dicadangkan menganggap kehadiran aPL sebagai faktor risiko yang berpotensi untuk trombosis, yang direalisasikan dengan kehadiran faktor trombofilik yang lain.

Terdapat bentuk trombofilia primer (ditentukan secara genetik) dan sekunder (diperolehi, simptomatik), yang berbeza antara satu sama lain dalam etiologi, sifat gangguan hemostasis, komplikasi dan prognosis, memerlukan pendekatan yang berbeza untuk pencegahan dan rawatan, tetapi sering berlaku dengan manifestasi klinikal yang serupa.

Varian utama (ditentukan secara genetik) dan diperolehi trombofilia pada pesakit dengan trombosis vena

Trombofilia primer (ditentukan secara genetik): -

• polimorfisme G1691A dalam gen faktor pembekuan darah V (faktor V Leiden);
• polimorfisme G20210A dalam gen protrombin (faktor pembekuan darah II);
• genotip homozigot 677TT dalam pengekodan gen methylenetetrahydrofolate reductase;
• kekurangan antikoagulan semulajadi [antitrombin III (AT III), protein C dan S];
• sindrom platelet melekit;
• hiperhomocysteinemia;
• peningkatan aktiviti atau jumlah faktor pembekuan VIII;
• sebab yang jarang berlaku (dysfibrinogenemia, kekurangan faktor XII, XI, kofaktor heparin II, plasminogen).

Syarat yang diperoleh:

• neoplasma malignan;
• campur tangan pembedahan;
• trauma (terutamanya patah tulang panjang);
• kehamilan dan tempoh selepas bersalin;
• mengambil kontraseptif oral, terapi penggantian dalam tempoh menopaus;
• imobilisasi;
• penyakit myeloproliferative (polycythemia vera, thrombocythemia, perubahan myeloproliferative, thrombocythemia penting);
• hiperhomocysteinemia;
• kegagalan jantung kongestif;
• sindrom nefrotik (kehilangan AT III dalam air kencing);
• hyperviscosity;
• makroglobulinemia (penyakit Waldenstrom);
• penyakit myeloma;
• sindrom antiphospholipid;
• kateter vena pusat kekal;
• penyakit radang usus;
• obesiti.

APS sebagai varian trombofilia hematogen (kriteria utama ialah trombosis vena) adalah bentuk umum trombofilia hematogen. Bahagiannya di kalangan phlebothrombosis pelbagai penyetempatan adalah dari 20 hingga 60%. Walau bagaimanapun, kelaziman sebenar APS dalam populasi pesakit dengan trombosis vena masih tidak jelas. Pada masa ini, APS adalah masalah perubatan umum, kajian yang telah lama melangkaui penyakit reumatik, khususnya lupus erythematosus sistemik (SLE), di mana bentuk trombofilia hematogen autoimun ini telah dikaji dengan paling teliti. Oleh kerana ketidakpastian dan kepelbagaian manifestasi klinikal, APS boleh dipanggil salah satu bentuk trombofilia hematogen yang paling misteri di klinik penyakit dalaman.

Keadaan trombotik dalam APS boleh disebabkan oleh mekanisme berikut.

Penindasan aktiviti protein antikoagulan fisiologi C dan B, AT III (pengurangan pengaktifan yang bergantung kepada heparin), yang membawa kepada trombinemia.

Penindasan fibrinolisis:

• peningkatan dalam perencat pengaktif plasminogen (PA1);
• perencatan fibrinolisis yang bergantung kepada faktor XII/

Pengaktifan atau kerosakan sel endothelial:

• meningkatkan aktiviti prokoagulan sel endothelial;
• peningkatan ekspresi faktor tisu dan molekul lekatan;
• penurunan sintesis prostacyclin;
• meningkatkan pengeluaran faktor von Willebrand;
• gangguan aktiviti fungsi trombomodulin, induksi apoptosis sel endothelial.

Pengaktifan dan pengagregatan platelet disebabkan oleh interaksi aPL dengan kompleks protein-fosfolipid permukaan membran platelet, peningkatan sintesis tromboksan, dan peningkatan tahap faktor pengaktifan platelet.

Keupayaan antibodi anti-endothelial dan antibodi kepada beta-glikoprotein-1 untuk bertindak balas dengan pelbagai antigen membran sel endothelial kapilari intravalvular dan endokardium cetek dengan perkembangan penyusupan histiocytic-fibroplastik injap, fibrosis fokus dan kalsifikasi, dan ubah bentuk injap.

Dalam model eksperimen kehilangan janin yang berkaitan dengan aPL, data diperolehi yang mengesahkan kepentingan besar faktor nekrosis tumor-a (TNF-a) dalam hal ini.

Gejala sindrom antiphospholipid

Manifestasi klinikal APS [ 17 ]

Kerap (>20% daripada kes)

• Tromboembolisme vena.
• Trombositopenia.
• Keguguran atau kehilangan janin.
• Serangan jantung atau serangan iskemia sementara.
• Migrain.
• Livedo mesh.

Jarang (10-20% daripada kes)

• Penyakit injap jantung.
• Preeklampsia atau eklampsia.
• Kelahiran pramatang.
• Anemia hemolitik.
• Penyakit jantung iskemik.

Sangat jarang berlaku (<10% daripada kes)

• Epilepsi.
• Demensia.
• Chorea.
• Oklusi arteri retina.
• Hipertensi pulmonari.
• Ulser vena pada kaki.
• Gngren.
• Osteonekrosis.
• Nefropati.
• Iskemia mesenterik.

<1% daripada kes

• Pendarahan adrenal.
• Mielitis melintang.
• Sindrom Budd-Chiari.
• Sindrom Sneddon.
• Sindrom gangguan pernafasan.
• Sindrom Addison.
• Hiperplasia nodular regeneratif hati.
• Osteonekrosis.
• Nekrosis kulit.

Walaupun manifestasi jantung APS tidak termasuk dalam kriteria diagnostik untuk penyakit ini, lesi jantung kekal sebagai manifestasi penting vaskulopati bukan trombotik dan boleh terdiri daripada lesi injap tanpa gejala kepada infarksi miokardium yang mengancam nyawa.

Manifestasi kardiologi sindrom antiphospholipid

Diagnosis	Kekerapan kejadian dalam APS, %
Patologi injap Tumbuhan (endokarditis pseudoinfektif) Penebalan, fibrosis dan kalsifikasi risalah injap Disfungsi injap (biasanya kekurangan)	- Lebih daripada 1 Lebih daripada 10 Lebih daripada 10
Infarksi miokardium: trombosis cabang besar arteri koronari restenosis trombosis intramiokardium selepas pintasan arteri koronari restenosis cantuman selepas angioplasti koronari transluminal perkutaneus	Lebih daripada 1 Lebih daripada 1
Fungsi sistolik atau diastolik ventrikel terjejas (disfungsi iskemia kronik)	Lebih daripada 1
Trombosis intrakardiak	Kurang daripada 1
Hipertensi arteri	Lebih daripada 20
Hipertensi pulmonari	Lebih daripada 1

Hipertensi arteri dalam sindrom antiphospholipid

Tanda klinikal sindrom antiphospholipid yang kerap (sehingga 28-30%). Ia boleh disebabkan oleh iskemia intrarenal akibat mikroangiopati trombotik, trombosis saluran buah pinggang yang besar, infarksi buah pinggang, trombosis aorta abdomen. Selalunya, hipertensi arteri dalam APS adalah labil, dalam beberapa kes - malignan yang stabil. Bagi doktor, gabungan hipertensi arteri dengan lesi kulit yang khas seperti reticular livedo dan trombosis salur serebrum adalah penting, yang dipanggil sindrom Sneddon.

Kerosakan pada injap jantung ditemui dalam 30-80% pesakit dengan kedua-dua APS dalam SLE dan APS primer. Penebalan risalah injap (dalam cawan mitral) adalah manifestasi jantung yang paling biasa pada pesakit dengan aPL positif walaupun tanpa kehadiran patologi vaskular atau obstetrik dalam kedua-dua APS primer dan sekunder (dalam SLE). Penebalan injap trikuspid berlaku dalam kira-kira 8% kes. Adalah dipercayai bahawa lesi injap lebih biasa dalam APS primer dan dikaitkan dengan titer aPL. Lesi injap dalam APS menyerupai SLE: penebalan risalah injap (lebih daripada 3 mm), pertumbuhan nodular asimetri di sepanjang tepi penutupan injap atau pada permukaan atrium permukaan mitral dan/atau ventrikel injap aorta. Perubahan mungkin berbeza daripada ubah bentuk injap kecil kepada kasar (lebih jarang berlaku), disertai dengan serangan asma jantung dan kegagalan peredaran darah yang teruk, yang memerlukan rawatan pembedahan. Walaupun fakta bahawa kerosakan pada injap jantung tidak termasuk dalam senarai kriteria diagnostik moden untuk APS, dalam kes gangguan injap, pengawasan perubatan yang rapat diperlukan kerana kebarangkalian besar untuk mengembangkan strok dan serangan iskemia sementara pada pesakit dengan hiperkoagulasi yang wujud pada mulanya yang disebabkan oleh tindakan aPL.

Tanda penting dianggap sebagai kalsifikasi injap mitral dan aorta jantung, yang dianggap sebagai penanda dan peramal kuat lesi aterosklerotik arteri koronari.

Oklusi trombotik atau aterosklerotik saluran koronari

Asas penyakit arteri koronari dalam APS adalah trombosis arteri, yang mungkin mengiringi aterosklerosis arteri koronari atau, yang paling menarik, menjadi manifestasi vaskulopati trombotik tanpa kehadiran penyakit dinding vaskular radang atau aterosklerotik. Kejadian infarksi miokardium dalam APS primer agak rendah, manakala dalam APS sekunder prevalens arteri periferal dan aterosklerosis arteri koronari melebihi populasi. Diagnostik APS perlu dilakukan pada pesakit muda dengan patologi koronari atau infarksi miokardium, terutamanya jika tiada faktor risiko objektif untuk penyakit jantung koronari.

Disfungsi sistolik dan/atau diastolik

Kajian adalah sedikit dan kelaziman sebenar tidak diketahui. Terdapat laporan bahawa dalam PAFS, fungsi diastolik ventrikel kiri atau kanan terjejas ke tahap yang lebih besar, manakala dalam SLE, fungsi sistolik ventrikel kiri terjejas. Penyelidik mencadangkan bahawa disfungsi sistolik dan diastolik adalah berdasarkan kardiomiopati iskemia kronik terhadap latar belakang vaskulopati trombotik.

Hipertensi pulmonari sering berkembang berkaitan dengan penyakit tromboembolik pulmonari pada pesakit dengan trombosis vena dan sering membawa kepada kegagalan ventrikel kanan dan penyakit jantung paru-paru. Keanehan ialah kecenderungan untuk komplikasi tromboembolik berulang pada pesakit dengan APS. Pada pesakit dengan hipertensi pulmonari primer, bersama-sama dengan penentuan penanda trombofilia yang ditentukan secara genetik, saringan untuk APS juga perlu dilakukan kerana kemungkinan mengembangkan trombosis dalam katil peredaran mikro.

Trombi intrakardiak boleh terbentuk di mana-mana ruang jantung dan secara klinikal meniru tumor jantung (myxoma).

Borang

Bentuk sindrom antiphospholipid berikut dibezakan:

APS primer sebagai penyakit bebas yang berlanjutan untuk masa yang lama tanpa sebarang tanda-tanda patologi utama yang lain. Diagnosis ini memerlukan kewaspadaan tertentu daripada doktor, kerana APS primer boleh berubah menjadi SLE dari semasa ke semasa.

APS sekunder berkembang dalam rangka SLE atau penyakit lain.

APS bencana, dicirikan oleh trombosis meluas yang membawa kepada kegagalan organ berbilang, sindrom pembekuan intravaskular tersebar (sindrom DIC).

Komplikasi dan akibatnya

Sindrom antifosfolipid bencana (CAPS) ialah komplikasi sindrom antifosfolipid (APS) yang jarang berlaku dan berpotensi mengancam nyawa yang memerlukan rawatan kecemasan. Keadaan ini berlaku dalam kurang daripada 1% orang dengan APS. [ 18 ]

Diagnostik sindrom antiphospholipid

Pada tahun 2006, kriteria diagnostik untuk sindrom antiphospholipid telah disemak semula.[ 19 ]

Kriteria klinikal

Trombosis vaskular

• Satu (atau lebih) episod klinikal trombosis arteri, vena atau saluran kecil dalam mana-mana tisu atau organ. Trombosis mesti didokumenkan (angiografi, Doppler, atau patologi) dengan pengecualian trombosis dangkal. Pengesahan patologi mesti dibentangkan tanpa keradangan yang ketara pada dinding kapal.
• Patologi kehamilan
  • Satu atau lebih kes kematian intrauterin janin normal secara morfologi selepas minggu ke-10 kehamilan (morfologi janin normal didokumenkan melalui ultrasound atau pemeriksaan langsung janin).
  • Satu atau lebih kes kelahiran pramatang janin normal secara morfologi sebelum kehamilan minggu ke-34 disebabkan oleh praeklampsia yang teruk, atau eklampsia, atau kekurangan plasenta yang teruk.
  • Tiga atau lebih kes pengguguran spontan berturut-turut sebelum minggu ke-10 kehamilan (tidak termasuk kecacatan anatomi rahim, gangguan hormon, keabnormalan kromosom ibu atau bapa).

Kriteria makmal

• Antibodi kepada kardiolipin daripada isotaip IgG dan/atau isotaip IgM, ditentukan dalam serum dalam titer sederhana atau tinggi sekurang-kurangnya 2 kali dalam tempoh 12 minggu menggunakan immunoassay enzim piawai,
• Antibodi kepada isotaip IgG beta2-glikoprotein-1 dan/atau isotaip IgM, ditentukan dalam serum dalam titer sederhana atau tinggi sekurang-kurangnya dua kali dalam tempoh 12 minggu menggunakan immunoassay enzim piawai.
• Antikoagulan lupus dalam plasma dalam dua atau lebih kajian selang sekurang-kurangnya 12 minggu, seperti yang ditakrifkan oleh garis panduan International Society on Thrombosis and Haemostasis (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• peningkatan masa pembekuan dalam ujian pembekuan yang bergantung kepada fosfolipid (APTT, masa pembekuan kaolin, masa prothrombin, ujian dengan racun ular berbisa Russell, masa textarin);
• kekurangan pembetulan untuk peningkatan masa pembekuan ujian saringan apabila dicampur dengan plasma penderma;
• memendekkan atau membetulkan peningkatan masa pembekuan ujian saringan dengan penambahan fosfolipid;
• pengecualian koagulopati lain, seperti perencat faktor VIII atau heparin (yang memanjangkan ujian pembekuan yang bergantung kepada fosfolipid).

APS pasti didiagnosis dengan kehadiran satu kriteria klinikal atau makmal. Dalam kes pengesanan aPL tanpa manifestasi klinikal atau tanda klinikal tanpa pengesahan makmal untuk tempoh kurang daripada 12 minggu atau lebih daripada 5 tahun, diagnosis "APS" perlu dipersoalkan. Konsep "varian seronegatif" APS dibincangkan oleh pelbagai penyelidik, tetapi istilah ini tidak diterima umum. [ 20 ]

Diagnosis kongenital (polimorfisme gen yang mengekodkan faktor pembekuan V, methylenetetrahydrofolate reductase, prothrombin, plasminogen, dll.) dan faktor risiko yang diperolehi untuk trombosis tidak mengecualikan kemungkinan membangunkan sindrom antiphospholipid.

Bergantung pada kehadiran APL tertentu, pesakit APS boleh dibahagikan kepada kumpulan berikut:

• kategori I - positif untuk lebih daripada satu penanda makmal (dalam sebarang kombinasi);
• kategori IIa - hanya BA-positif;
• kategori IIb - hanya aCL-positif;
• Kategori IIc - positif hanya untuk antibodi kepada beta1-glikoprotein-1.

Apabila menemu bual pesakit, adalah dinasihatkan untuk menjelaskan kehadiran trombosis dan patologi obstetrik dalam saudara terdekat, kehadiran atau ketiadaan faktor risiko yang diperolehi untuk trombosis (trauma, pembedahan, penerbangan jangka panjang, mengambil kontraseptif hormon, dll.), Dan mengetahui anamnesis obstetrik. Disebabkan risiko mengembangkan APS, adalah perlu untuk berhati-hati terutamanya berhubung dengan pesakit muda dan pertengahan umur yang mengalami komplikasi tromboemboli tanpa adanya faktor risiko yang mungkin diperoleh untuk trombosis dan mempunyai kecenderungan untuk berulang.

Pemeriksaan fizikal

Memandangkan kepelbagaian gambaran klinikal, pemeriksaan pesakit harus diarahkan ke arah mendiagnosis tanda-tanda penyakit yang berkaitan dengan iskemia atau trombosis pelbagai organ dan sistem, dan mencari penyakit asas yang menyumbang kepada perkembangan APS.

Gejala klinikal utama dan paling kerap (20-30%) sindrom antifosfolipid adalah trombosis urat dalam pada bahagian kaki, pengguguran spontan pada awal kehamilan, trombositopenia, li retikular dan velo, migrain, kemalangan serebrovaskular akut dan serangan iskemia sementara, embolisme pulmonari, pengguguran injap jantung secara spontan atau disfungsi hemolitik lewat kehamilan, Menurut Institut Penyelidikan Rheumatologi, perkara berikut berlaku dengan kekerapan lebih daripada 1%: preeklampsia, eklampsia, epilepsi, ulser kaki, buta sementara, infarksi miokardium, trombosis arteri pada bahagian bawah kaki, trombosis vena pada bahagian atas kaki, lesi pseudovaskulitis pada jari kaki, kardiomiopati pseudovaskulitis, dan ganglion kaki. pektoris, tumbuh-tumbuhan pada injap, kerosakan buah pinggang, demensia pelbagai infark, nekrosis kulit, nekrosis avaskular tulang, hipertensi pulmonari, trombosis vena subclavian, ensefalopati akut, restenosis selepas cantuman pintasan aortocoronary (CABG), kerosakan saluran gastrousus (esofagus dan intestinal intestinal spionisschemia). mikrotrombosis pulmonari, neuropati optik. Manifestasi sindrom antifosfolipid yang lebih jarang berlaku termasuk amnesia sementara, trombosis urat serebrum, ataxia serebrum, trombosis intrakardiak, infarksi pankreas, penyakit Addison, kerosakan hati (sindrom Budd-Chiari), trombosis urat retina, pendarahan pada katil kuku, dan sindrom kardiopulmonari selepas bersalin.

Diagnostik makmal APS (Kriteria Awalan Antarabangsa untuk Klasifikasi APS, Sydney, 2005) adalah berdasarkan pengesanan antikoagulan lupus dan penentuan titer aPL. Secara selari, ujian saringan dilakukan pada ujian dan plasma normal (APTT, masa pembekuan plasma kaolin, ujian dengan racun ular ular Russell yang dicairkan, masa protrombin dengan tromboplastin cair), ujian pengesahan dengan campuran ujian dan plasma biasa (hipokoagulasi berterusan mengikut ujian saringan) dan plasma ujian dengan lebihan masa pemimbangan fosfolipid mengikut skrin pembekuan normal).

Pada masa ini, tiada kaitan yang terbukti antara nilai jumlah antibodi kepada kompleks beta2-glikoprotein-1 dengan protein kofaktor (phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylcholine, prothrombin, dll.) dan perkembangan APS. Peningkatan sederhana dan ketara dalam antibodi kelas IgG dan IgM ACL dan kelas IgG dan IgM beta2-glikoprotein-1, ditentukan dalam dua pengukuran dengan selang sekurang-kurangnya 6 minggu (ia dianggap kriteria makmal untuk APS) dianggap penting secara klinikal.

Pada pesakit dengan APS, disyorkan untuk menentukan tahap homocysteine, faktor risiko bebas untuk perkembangan aterosklerosis dan trombosis (trombosis vena berulang, strok, infarksi miokardium, penyakit arteri karotid). Ia juga mungkin untuk memeriksa kehadiran trombofilia yang ditentukan secara genetik dan lain-lain yang diperolehi untuk menentukan risiko trombosis dan berulangnya.

Kaedah instrumental termasuk:

• Pengimbasan Ultrasound Doppler pada saluran darah dan venografi: digunakan untuk diagnosis topikal trombosis vena dan arteri;
• Ekokardiografi Doppler: membolehkan mendiagnosis perubahan dalam injap dalam kedua-dua APS dan SLE (Libman-Sachs endokarditis), trombi intracardiac, kehadiran dan tahap hipertensi pulmonari. Perbezaan ketara antara kerosakan injap dan valvulitis reumatik ialah penebalan risalah injap dalam APS, memanjang ke bahagian tengah dan pangkal risalah. Kerosakan pada kord dalam APS adalah sangat tidak biasa;
• scintigraphy paru-paru radioisotop dan pemeriksaan angiopulmonografi: pengesahan embolisme pulmonari dan penentuan keperluan untuk rawatan trombolytik;
• ECG, pemantauan Holter 24 jam (pengesahan iskemia miokardium), pemantauan tekanan darah;
• kateterisasi jantung dan angiografi koronari: ditunjukkan untuk pesakit menilai keadaan aliran darah koronari, serta kehadiran lesi aterosklerotik arteri koronari;
• Pengimejan resonans magnetik jantung dan saluran besar: kaedah yang sangat diperlukan untuk membezakan trombosis intrakardiak dan tumor jantung (myxoma). Dalam sesetengah kes, ia boleh menjadi kaedah alternatif untuk mengkaji daya maju dan perfusi miokardium;
• tomografi yang dikira, tomografi rasuk multispiral dan elektron jantung: diagnosis dan penilaian kuantitatif kalsifikasi arteri koronari sebagai penanda aterosklerosis koronari, serta trombi dalam bilik jantung.

Rawatan sindrom antiphospholipid

Rawatan untuk sindrom antiphospholipid (APS) bertujuan untuk mengurangkan risiko membina lebih banyak pembekuan darah. [ 21 ]

Oleh kerana kepelbagaian mekanisme pembangunan sindrom antiphospholipid, pada masa ini tidak ada piawaian antarabangsa yang bersatu untuk rawatan dan pencegahan komplikasi trombotik yang terutamanya menentukan prognosis bentuk trombofilia hematogen ini.

Oleh kerana perkembangan APS adalah berdasarkan vaskulopati trombotik dari kapilari ke saluran besar, yang ditunjukkan oleh trombosis dengan risiko kambuh yang tinggi, semua pesakit dengan APS, terutamanya dengan tanda-tanda kerosakan kardiovaskular, walaupun tanpa faktor risiko yang diperolehi untuk trombosis, harus menjalani rawatan antikoagulan profilaksis sindrom antifosfolipid. Dalam perkembangan APS pada pesakit SLE, glukokortikoid dan ubat sitostatik digunakan dalam rawatan bersama dengan kesan antikoagulan. Walau bagaimanapun, rawatan jangka panjang dengan glukokortikoid mempunyai aktiviti prokoagulan, iaitu meningkatkan risiko trombosis.

Pada masa ini, kebanyakan penulis mengesyorkan, jika tiada gejala klinikal pada pesakit dengan patologi injap yang disebabkan oleh APS, untuk menetapkan terapi antiplatelet - dos rendah asid acetylsalicylic. Dalam kes komplikasi thromboembolic pada pesakit yang mengalami kerosakan pada struktur injap, trombosis intrakardiak, hipertensi pulmonari, gangguan fungsi sistolik atau diastolik ventrikel kiri, langkah-langkah yang lebih aktif diperlukan untuk membentuk hipokoagulasi yang stabil. Ini boleh dicapai dengan pentadbiran jangka panjang antagonis vitamin K. Dengan kehadiran bentuk gabungan trombofilia hematogen (APS + ditentukan secara genetik), serta faktor risiko yang diperolehi untuk trombosis, rawatan antikoagulan profilaksis boleh berlangsung lama, selalunya sepanjang hayat.

Ubat utama untuk rawatan antikoagulan profilaksis ialah warfarin, terbitan kumarin. Dos warfarin dipilih secara individu, seperti dalam trombofilia hematogen yang lain, bergantung pada INR piawai yang ditentukan oleh masa prothrombin, dengan mengambil kira sensitiviti tromboplastin yang digunakan. Dalam kes trombosis akut, warfarin ditetapkan serentak dengan heparin dalam dos minimum sehingga INR mencapai 2.0 sehari sebelum heparin dihentikan. Selepas itu, nilai INR optimum untuk APS adalah 2.0-3.0 tanpa adanya faktor risiko tambahan untuk trombosis dan 2.5-3.5 - dengan risiko trombosis berulang yang tinggi (kehadiran faktor risiko yang diperolehi dan keturunan untuk trombosis). Masalah utama dengan penggunaan warfarin jangka panjang adalah risiko komplikasi hemoragik, yang dalam beberapa kes memerlukan pelarasan dos ubat ini atau pemberhentiannya. Juga, dengan APS, risiko nekrosis warfarin (trombosis pantulan pada hari ke-3-8 permulaan penggunaan coumarin) mungkin meningkat, yang berdasarkan trombosis saluran kulit kecil. Komplikasi teruk ini menjadi lebih teruk pada pesakit dengan aktiviti antikoagulan semula jadi yang terjejas pada mulanya - protein C dan S, khususnya disebabkan oleh polimorfisme V Leiden, yang menyumbang kepada rintangan faktor pembekuan V kepada protein diaktifkan, yang sekali lagi menekankan keperluan untuk ujian sasaran untuk varian trombofilia lain pada pesakit dengan APS. Dalam kes pengesanan gabungan trombofilia di atas, adalah lebih baik untuk memberi tumpuan kepada pemberian heparin berat molekul rendah (LMWH).

Ciri membezakan utama LMWH ialah penguasaan pecahan dengan berat molekul kurang daripada 5400 Da dan ketiadaan hampir lengkap komponen molekul besar yang wujud dalam heparin konvensional (tidak pecahan). LMWH kebanyakannya menghalang faktor Xa (aktiviti anti-Xa), dan bukannya trombin (aktiviti anti-IIa), itulah sebabnya kesan antitrombotik adalah disebabkan oleh aktiviti ankoagulan yang lemah. Ciri-ciri ubat ini membolehkan penggunaan dos yang berkesan mencegah trombosis vena dan komplikasi tromboembolik dengan hipokoagulasi yang dinyatakan secara minimum (faktor pengehad dalam rawatan jangka panjang pesakit dengan trombosis vena).

Ketersediaan bio yang tinggi (kira-kira 90%) dan tempoh purata kesan antitrombotik selepas suntikan tunggal (kira-kira 24 jam) membenarkan untuk mengehadkan satu atau dua suntikan setiap hari dan memudahkan penggunaan LMWH pada pesakit yang memerlukan pencegahan trombosis jangka panjang. Pertalian LMWH yang jauh lebih rendah dengan faktor antiheparin platelet menentukan keupayaan mereka yang kurang ketara untuk menyebabkan komplikasi yang menggerunkan seperti trombositopenia trombotik yang disebabkan oleh heparin.

• Trombositopenia trombotik yang disebabkan oleh heparin jenis I (penurunan bilangan platelet tidak lebih daripada 20%) berkembang dalam beberapa jam atau hari pertama selepas pemberian heparin, biasanya tanpa gejala dan bukan kontraindikasi untuk rawatan lanjut.
• Trombositopenia trombotik yang disebabkan oleh heparin jenis II ialah komplikasi serius yang disebabkan oleh tindak balas imun sebagai tindak balas kepada pentadbiran heparin, yang berlaku dengan komplikasi pendarahan yang serius, memerlukan pemberhentian segera heparin dan pemindahan kepada antikoagulan tidak langsung.

LMWH, seperti heparin konvensional, tidak dapat menembusi plasenta ke dalam janin, dan ini membolehkan mereka digunakan semasa kehamilan untuk pencegahan dan rawatan trombosis pada wanita hamil dalam terapi kompleks gestosis, keguguran pada wanita dengan trombofilia yang ditentukan secara genetik, dan APS.

Rawatan alternatif

Beberapa rawatan alternatif selain terapi antikoagulan, seperti statin dan hydroxychloroquine (HQ), telah diterangkan. HQ mempunyai beberapa kesan in vitro yang boleh membantu dalam rawatan APS, seperti mengurangkan kelikatan darah dan pengagregatan platelet. Selain itu, ia mungkin mempunyai kesan imunologi, seperti menghalang pengaktifan reseptor seperti Tol (TLR) intraselular, serta mengurangkan pengeluaran IL-1, IL-2, IL-6 dan TNF-α. [ 22 ] Selain itu, HQ mengurangkan pengaktifan dan ekspresi endosomal NADPH oxidase 2 (NOX2) dalam sel endothelial vena umbilical manusia (HUVECs) yang dirangsang dengan TNFα atau serum daripada wanita praeklampsia. Akhirnya, ia menghalang kehilangan protein zonula occludens 1 (ZO-1), dengan itu mengurangkan kebolehtelapan monolayer HUVEC yang disebabkan oleh TNFα atau preeklampsia serum.[ 23 ],[ 24 ]

Ubat aminoquinoline, bersama-sama dengan aktiviti anti-radang, imunomodulator, sifat antiproliferatif, mempunyai kesan antitrombotik dan hipolipidemik, yang penting dalam rawatan APS dalam kedua-dua SLE dan dalam varian utama. Dengan latar belakang mengambil ubat aminoquinoline, kekerapan pemburukan SLE dan aktiviti penyakit berkurangan. Hydroxychloroquine (plaquenil) ditetapkan pada dos 200-400 mg / hari, dalam kes disfungsi hati dan buah pinggang, dos harus dikurangkan. Kesan sampingan hydroxychloroquine yang paling ketara dikaitkan dengan kecacatan penglihatan; gangguan akomodasi atau penumpuan, diplopia, pemendapan dadah dalam kornea, kerosakan retina toksik. Selepas permulaan rawatan, pemantauan oftalmologi diperlukan setiap 3 bulan. Di samping itu, ujian darah klinikal dan biokimia perlu dilakukan sebulan sekali untuk pemantauan.

Ejen biologi juga telah mendapat tempat mereka dalam rawatan SLE. Ubat rituximab (antibodi monoklonal chimeric kepada CD 20 antigen sel B), yang sebelum ini digunakan untuk merawat limfoma dan arthritis rheumatoid, juga terbukti berkesan pada pesakit yang mempunyai aktiviti SLE yang tinggi dalam APS bencana.

Ubat pilihan untuk rawatan hipertensi arteri dan kegagalan peredaran darah pada pesakit dengan APS adalah perencat ACE dan penyekat reseptor angiotensin.