Sindrom rintangan reseptor glukokortikoid utama

Sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer ialah penyakit yang dicirikan oleh hiperkortisolemia, irama sirkadian normal rembesan kortisol, tahap ACTH yang tinggi dalam darah, dan peningkatan perkumuhan kortisol bebas dalam air kencing tanpa adanya manifestasi klinikal sindrom Cushing.

Punca sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer

Sindrom ini, yang dipanggil "hiperkortisolisme spontan tanpa sindrom Cushing", pertama kali diterangkan oleh Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. pada tahun 1976 dalam seorang bapa dan anak lelaki.

Peningkatan tahap kortisol serum didapati pada pesakit berusia 52 tahun yang diperiksa untuk hipertensi arteri dalam kombinasi dengan alkalosis hipokalemik yang tidak diketahui asalnya. Sebagai tambahan kepada peningkatan kandungan kortisol darah, peningkatan dalam perkumuhan 17 KS dalam air kencing telah dicatatkan. Tanda-tanda klinikal sindrom Cushing tidak hadir. Aktiviti renin plasma adalah normal, dan perkumuhan aldosteron dalam air kencing berkurangan. Seorang anak lelaki berusia 20 tahun juga mengalami peningkatan kortisol serum dan peningkatan kadar rembesannya. Perkumuhan 17 KS dalam air kencing telah meningkat. Tekanan darah dan elektrolit berada dalam had biasa. Tanda-tanda klinikal sindrom Cushing tidak hadir. Menurut data ultrasound, saiz kelenjar adrenal tidak menyimpang dari norma. Genesis sindrom pada pesakit yang diperiksa masih tidak jelas.

Pada tahun 1980, Kontula K. et al., mengkaji reseptor periferal pada pesakit dengan penyakit adrenal, melaporkan pesakit dengan tahap kortisol serum yang tinggi (jika tiada sindrom Cushing klinikal), di mana bilangan reseptor glukokortikoid pada limfosit berkurangan dengan ketara dengan pertalian normal mereka.

Pada tahun 1982–1983, Chrousos et al. menerbitkan keputusan pemeriksaan semula terperinci kedua-dua pesakit dengan hiperkortisolisme yang diterangkan buat kali pertama. Enam tahun selepas pesakit didapati mengalami hypercortisolemia, tanda-tanda klinikal sindrom Cushing tidak hadir. Kortisol serum, dehydroepiandrosterone, paras androstenedione, dan perkumuhan kortisol bebas harian telah meningkat pada kedua-dua pesakit dan lebih ketara pada bapa.

17-hydroxyprogesterone dan 11-deoxycortisol hanya dinaikkan pada bapa. Tahap ACTH adalah dua kali normal pada kedua-dua pesakit. Ujian penindasan dexamethasone adalah positif (iaitu, paras kortisol basal menurun kepada normal) selepas satu dos 3 mg pada bapa dan 1.2 mg pada anak lelaki. Penulis mencadangkan bahawa tahap rintangan pituitari terhadap dexamethasone berkorelasi dengan keterukan sindrom. Ujian reseptor glukokortikoid pada leukosit dan fibroblas mononuklear menunjukkan tahap normal tetapi pertalian menurun untuk kortisol dalam kedua-dua pesakit, yang menyebabkan pengarang menggunakan istilah "rintangan kortisol utama" untuk mencirikan sindrom ini.

Baru-baru ini, istilah "rintangan utama keluarga terhadap glukokortikoid" telah digunakan lebih kerap dalam kesusasteraan, kerana rintangan separa reseptor glukokortikoid (GR) kepada deksametason juga ditemui semasa proses penyelidikan.

Sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer adalah penyakit yang jarang berlaku. Sehingga tahun 1999, kira-kira 50 kes telah diterbitkan dalam kesusasteraan, termasuk pesakit dengan kedua-dua manifestasi klinikal polimorfik dan bentuk asimtomatik yang ditunjukkan hanya oleh gangguan hormon. Kebanyakan kes yang diterbitkan adalah bentuk keluarga penyakit ini, dicirikan oleh warisan dominan autosomal. Walau bagaimanapun, kes sporadis sindrom juga telah diterangkan. Kajian tentang kemungkinan penyebab rintangan separa reseptor glukokortikoid kepada kortisol, yang dijalankan dalam semua kes yang diterbitkan, baik dalam proband dan saudara mara, membawa kepada keputusan yang tidak jelas.

Ternyata sindrom rintangan utama reseptor kepada glukokortikoid boleh disebabkan oleh kerosakan kuantitatif dan/atau kualitatif pada reseptor glukokortikoid dalam bentuk penurunan bilangan, pertalian, kebolehbolehubah dan/atau gangguan interaksi GR nuklear dengan DNA. Di samping itu, penyebabnya mungkin mutasi dalam gen reseptor glukokortikoid, mengurangkan pengikatan GR kepada DNA, serta penghapusan gen reseptor glukokortikoid. Mutasi titik dan mikrodelesi gen reseptor glukokortikoid, disertai dengan penurunan bilangan reseptor glukokortikoid dan pertalian mereka untuk dexamethasone, adalah punca sindrom rintangan utama kepada glukokortikoid. Mutasi dalam gen reseptor glukokortikoid ditemui di kalangan saudara empat daripada lima keluarga dengan sindrom rintangan glukokortikoid, serta kehadiran penurunan sensitiviti kepada kortisol reseptor pituitari dan hipotalamus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenesis

Patogenesis manifestasi klinikal sindrom ini dibentangkan seperti berikut. Rintangan separa kepada kortisol reseptor tisu, termasuk reseptor pituitari, membawa kepada pelanggaran maklum balas, yang menyebabkan rembesan kortisol meningkat secara kompensasi untuk mengatasi rintangan. Peningkatan pengeluaran ACTH merangsang rembesan mineralokortikoid dan androgen, akibatnya peningkatan dalam pengeluaran DOXA dan kortikosteron menyebabkan hipertensi arteri dengan atau tanpa alkalosis. Ada kemungkinan peningkatan dalam pengeluaran steroid adrenal ini hadir sehingga jumlah plasma meningkat, yang membawa kepada penindasan rembesan aldosteron dan renin tanpa perkembangan hipertensi arteri dalam beberapa kes.

Peningkatan rembesan 8-androstenedione, DHEA dan DHEA sulfat menyebabkan tanda-tanda lebihan androgen. Pada wanita, ini ditunjukkan oleh kompleks gejala dengan perkembangan acnehirsutism, kebotakan, dys- dan opsomenorrhea, anovulasi, dan ketidaksuburan. Pada lelaki, gangguan spermatogenesis dan ketidaksuburan mungkin berlaku akibat maklum balas terjejas antara androgen dan FSH. Sindrom rintangan kortisol primer telah diterangkan pada kanak-kanak lelaki berusia 6 tahun, yang ditunjukkan oleh akil baligh pramatang isoseksual.

Sebilangan besar pesakit hanya mempunyai manifestasi hormon jika tiada tanda-tanda klinikal sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer. Pesakit ini hanya dikesan apabila memeriksa saudara-mara proband. Oleh itu, M. Karl et al. menggambarkan seorang wanita berusia 26 tahun dengan hirsutisme, alopecia, dan dismenorea dengan tahap kortisol basal 1110-1290 nmol/l tanpa hipertensi arteri dan hipokalemia. Tiada gambaran klinikal sindrom Cushing. Irama kortisol harian adalah normal, dan tahap ACTH, 8-androstenedion, dan testosteron telah meningkat. Sebagai tindak balas kepada hipoglikemia insulin, tindak balas ACTH dan kortisol yang normal diperolehi. Hypercortisolemia telah ditindas kepada 580 nmol/l dengan mengambil 1 mg dexamethasone. Pada bapa dan dua saudara lelaki, satu-satunya tanda sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer ialah hiperkortisolea.

Oleh itu, sifat manifestasi klinikal sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer sebahagian besarnya ditentukan oleh tahap rintangan reseptor glukokortikoid terhadap kortisol dan tindak balas ACTH, yang pada tahap yang lebih besar atau lebih kecil merangsang steroidogenesis mineralokortikoid dan androgen. Di samping itu, sensitiviti individu terhadap hormon memainkan peranan, yang boleh berbeza-beza dengan ketara.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostik sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer

Diagnosis sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer agak sukar kerana polimorfisme tinggi manifestasi klinikal dan ketiadaan tanda klinikal kardinal penyakit ini. Oleh itu, diagnosis sindrom itu sebahagian besarnya tidak disengajakan, apabila sifat penyakit itu membayangkan penyertaan hormon adrenal dalam genesisnya. Selalunya, sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer boleh disyaki semasa pemeriksaan pesakit dengan hipertensi arteri dalam kombinasi dengan hipokalemia, serta semasa pemeriksaan pesakit wanita dengan tanda-tanda androgenemia.

Diagnosis disahkan oleh peningkatan kandungan kortisol dan metabolit mineralokortikoid steroidogenesis dalam darah (dengan tahap aldosteron yang normal atau berkurangan) atau androgen adrenal (dehydroepiandrosterone atau sulfatnya, androstenedione dalam kombinasi dengan testosteron). Gejala utama ialah kehadiran hypercortisolemia dalam saudara-mara proband. Irama sirkadian normal dan kesan menindas dexamethasone pada tahap kortisol serum, dan, jika perlu, ujian insulin, CT dan MRI membolehkan kita mengecualikan penyakit dan keadaan lain yang tidak disertai dengan manifestasi klinikal sindrom Cushing (sindrom ACTH ektopik, yang dalam 60% kes tidak disertai oleh tumor korteks glukokortikoid reseptor sindrom glukokortikoid klinikal. kepada kortisol kerana penggunaan terapeutik ubat Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Rawatan sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer

Rawatan sindrom rintangan reseptor glukokortikoid primer melibatkan pentadbiran harian dos penindas deksametason, yang boleh berkisar antara 1 hingga 3 mg bergantung kepada keterukan rintangan glukokortikoid.

Rawatan dengan dexamethasone membantu menormalkan ACTH, serum dan kortisol bebas yang dikeluarkan setiap hari, menghalang kemungkinan hiperplasia kelenjar adrenal dan kelenjar pituitari. Mengurangkan rembesan kortisol dan ACTH kepada normal menghapuskan pengeluaran berlebihan metabolit mineralokortikoid dan androgen, yang dinyatakan dengan penyingkiran hipertensi arteri dan manifestasi klinikal hiperandrogenisme.