Sindrom rintangan utama reseptor kepada glucocorticoids

Sindrom utama rintangan reseptor untuk glucocorticoids - penyakit dimanifestasikan hypercortisolemic, irama circadian normal rembesan kortisol, tahap tinggi daripada ACTH dalam darah, meningkatkan perkumuhan percuma kortisol perkumuhan dalam ketiadaan manifestasi klinikal sindrom Cushing.

Punca sindrom rintangan utama reseptor kepada glucocorticoids

Untuk pertama kalinya, sindrom ini, yang berjudul "Hypercortisolism spontan tanpa sindrom Cushing," digambarkan oleh Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. Pada tahun 1976 dari bapa dan anak lelaki.

Peningkatan tahap serum kortisol didapati pada pesakit berusia 52 tahun yang diperiksa untuk hipertensi arteri dengan kombinasi alkalosis hypokalemik dari genesis yang tidak diketahui. Selain peningkatan kortisol dalam darah, peningkatan dalam ekskresi 17 CS dengan air kencing telah diperhatikan. Tanda-tanda klinikal Sindrom Cushing tidak hadir. Aktiviti renin plasma adalah normal, dan pelepasan aldosteron dalam air kencing telah menurun. Anak lelaki pada usia 20 juga mendapati peningkatan dalam serum kortisol dan peningkatan kadar rembesannya. Pengasingan 17 CS dengan air kencing meningkat. Tekanan arteri dan elektrolit berada dalam had biasa. Tanda-tanda klinikal Sindrom Cushing tidak hadir. Menurut Amerika Syarikat, saiz kelenjar adrenal tidak mewakili penyimpangan dari norma. Kejadian sindrom pada pesakit yang diperiksa masih tidak jelas.

Pada tahun 1980 g. K. Kontula et al., Meneliti reseptor periferal pada pesakit dengan penyakit adrenal, melaporkan pesakit dengan tahap kortisol serum (tanpa kehadiran sindrom klinikal Cushing), di mana jumlah reseptor glukokortikoid pada limfosit telah dikurangkan dengan ketara apabila pertalian biasa .

Pada tahun 1982-1983 tahun. Chrousos et al. Telah menerbitkan hasil pemeriksaan terperinci yang terulang dari dua pesakit pertama yang diterangkan dengan hypercortisolism. Enam tahun selepas hypercortisolemia ditemui pada pesakit, tiada tanda-tanda klinikal Sindrom Cushing. Tahap serum cortisol, dehydroepiandrosterone, androstenedione dan perkumuhan harian kortisol percuma telah meningkat pada kedua-dua pesakit dan lebih tinggi pada bapa.

17-hydroxyprogesterone dan 11-deoxycortisol hanya meningkat pada bapa. Kandungan ACTH adalah dua kali lebih tinggi daripada biasa dalam kedua-duanya. Bersifat menindas ujian dexamethasone penindasan adalah positif (iaitu, menurun tahap kortisol basal normal ..) Selepas dos tunggal 3 mg dadah di dalam bapa, dan 1.2 mg - y anak. Penulis mencadangkan bahawa tahap ketahanan pituitari yang dikesan untuk dexamethasone berkorelasi dengan tahap keterukan sindrom. Satu kajian mengenai leukosit mononuklear reseptor glukokortikoid, fibroblas, dan memberi keterangan kepada kuantiti biasa tetapi mengurangkan pertalian kortisol dalam kedua-dua pesakit yang membenarkan penulis untuk menggunakan istilah "rintangan utama untuk cortisol 'untuk mencirikan sindrom ini.

Istilah "keluarga utama penentangan terhadap glucocorticoids" yang terbaru digunakan dalam kesusasteraan, seperti dalam proses penyelidikan telah dikesan dan rintangan separa reseptor glukokortikoid (GR) untuk dexamethasone.

Sindrom rintangan utama reseptor kepada glucocorticoids adalah penyakit yang jarang berlaku. Sehingga tahun 1999, kira-kira 50 kes telah diterbitkan dalam kesusasteraan, termasuk pesakit dengan kedua-dua manifestasi klinikal polimorfik dan bentuk asimtomatik yang hanya dapat dilihat oleh gangguan hormon. Kes yang paling diterbitkan adalah bentuk keluarga penyakit yang dicirikan oleh warisan dominan autosom. Walau bagaimanapun, kes sindrom sporadis juga digambarkan. Kajian tentang kemungkinan penyebab rintangan separa reseptor glucocorticoid kepada kortisol, yang dijalankan dalam semua kes yang diterbitkan, kedua-dua calon dan saudara mara menyebabkan keputusan yang bercampur-campur.

Ia telah mendapati bahawa reseptor glukokortikoid sindrom rintangan rendah mungkin disebabkan oleh kuantitatif dan / atau kerosakan kualitatif reseptor glukokortikoid dalam penurunan dalam bilangan, pertalian kahwin, thermolability dan / atau gangguan GR interaksi nuklear dengan DNA mereka. Selain itu menyebabkan beribadah glukokortikoid mutasi reseptor gen yang mengurangkan mengikat GH kepada DNA, dan penghapusan gen reseptor glukokortikoid. Point mutasi dan microdeletion glukokortikoid reseptor gen, disertai dengan penurunan dalam bilangan reseptor glukokortikoid dan pertalian mereka untuk dexamethasone, adalah punca sindrom rintangan utama untuk glucocorticoids. Mutasi gen reseptor glukokortikoid ditemui di kalangan saudara-mara empat daripada lima keluarga dengan sindrom rintangan kepada glucocorticoids, serta kehadiran sensitiviti menurun kepada reseptor kortisol daripada pituitari dan hipotalamus.

[1], [2], [3], [4]

Patogenesis

Patogenesis manifestasi klinikal sindrom ini kini dibentangkan seperti berikut. Rintangan separa untuk kortisol reseptor tisu termasuk reseptor pituitari, ia membawa kepada maklum balas oleh itu kompromi kenaikan pampasan rembesan kortisol untuk mengatasi rintangan. Peningkatan pengeluaran ACTH merangsang rembesan androgen dan mineralocorticoids, produk sekali gus meningkatkan Doxa corticosterone dan menyebabkan tekanan darah tinggi dengan atau tanpa alkalosis. Mungkin peningkatan dalam pengeluaran steroid adrenal ada selagi plasma jumlah kenaikan, yang membawa kepada penindasan aldosterone dan rembesan renin tanpa pembangunan hipertensi arteri dalam beberapa kes.

Peningkatan rembesan 8-androstenedione, DHEA dan DHEA sulfate menyebabkan petunjuk lebihan androgen. Pada wanita, ini menunjukkan dirinya sebagai kompleks-kompleks dengan perkembangan anknehirsutism, kebotakan, dis- dan oposomenorei, anovulasi, ketidaksuburan. Pada lelaki, gangguan spermatogenesis dan kemandulan boleh berlaku akibat gangguan dalam maklum balas antara androgen dan FSH. Sindrom rintangan utama kepada kortisol dalam budak lelaki berusia 6 tahun ditunjukkan, yang ditunjukkan oleh akil baligh berisiko isoseksual.

Sejumlah besar pesakit hanya mempunyai manifestasi hormonal jika tiada tanda-tanda klinikal sindrom rintangan utama reseptor kepada glukokortikoid. Pesakit ini dikenal pasti hanya apabila saudara-saudara proband diperiksa. Oleh itu, M. Karl et al. Menggambarkan seorang wanita berusia 26 tahun dengan hirsutism, botak dan dysmenorrhea dengan tahap asas kortisol 1110-1290 nmol / L tanpa hipertensi dan hipokalemia. Klinik Sindrom Cushing tidak hadir. Irama sirkadian kortisol adalah normal, dan tahap ACTH, 8-androstenedione dan testosteron meningkat. Sebagai tindak balas kepada hipoglikemia insulin, tindak balas normal ACTH dan kortisol diperolehi. Hypercortisollemia ditindas sehingga 580 nmol / l dengan mengambil 1 mg dexamethasone. Pada bapa dan dua abang, satu-satunya tanda sindrom rintangan utama reseptor kepada glucocorticoid adalah hypercortisoloma.

Oleh itu, sifat manifestasi klinikal rintangan utama reseptor sindrom untuk  glucocorticoids  adalah sebahagian besarnya disebabkan oleh tahap rintangan reseptor glukokortikoid untuk kortisol dan tindak balas ACTH ke tahap yang lebih besar atau lebih kecil merangsang steroidogenesis mineralocorticoid dan androgen. Selain itu, ia memainkan peranan sensitiviti individu untuk hormon, yang mungkin berbeza dengan ketara.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostik sindrom rintangan utama reseptor kepada glucocorticoids

Diagnosis rintangan utama sindrom glukokortikoid reseptor membentangkan masalah besar kerana polymorphism tinggi dan manifestasi klinikal ketiadaan kardinal tanda klinikal penyakit. Oleh itu, diagnosis sindrom adalah secara rawak, apabila sifat penyakit itu melibatkan penyertaan dalam genetik hormon adrenalnya. Dalam kebanyakan kes, reseptor glukokortikoid sindrom rintangan utama disyaki semasa pemeriksaan pesakit dengan tekanan darah tinggi arteri dan hypokalaemia dan pesakit - wanita yang mempunyai tanda-tanda androgenemii.

Pengesahan diagnosis ialah untuk meningkatkan kandungan  kortisol  dan mineralocorticoid metabolit dalam steroidogenesis darah (di bawah tahap normal atau dikurangkan aldosterone) atau androgen adrenal (dehydroepiandrosterone atau sulfat kemuncak, androstenedione, sempena testosteron). Ciri utama ialah kehadiran hypercortisoloma dalam saudara-saudara sekutunya. Irama circadian normal dan kesan bersifat menindas dexamethasone di kortisol serum, dan jika perlu untuk menjalankan ujian dengan insulin, CT dan MRI membenarkan untuk menolak penyakit dan keadaan lain yang tidak disertai dengan tanda-tanda klinikal sindrom Cushing (sindrom ACTH yang ektopik, yang dalam 60% daripada kes-kes yang tidak disertakan dengan klinikal sindrom Cushing, tumor korteks adrenal, rintangan reseptor kortisol glukokortikoid menyebabkan rawatan menggunakan Ru 486) rumusan.

[11], [12]

Rawatan sindrom rintangan utama reseptor kepada glucocorticoids

Rawatan sindrom rintangan utama untuk reseptor glukokortikoid ialah setiap hari dos yang bersifat menindas pengambilan dexamethasone, yang boleh berbeza-beza dari 1 hingga 3 mg bergantung kepada keterukan tahap rintangan kepada glucocorticoids.

Rawatan dengan dexamethasone membantu menormalkan ACTH, serum dan mengekskresikan kortisol percuma setiap hari, mencegah kemungkinan hiperplasia kelenjar adrenal dan pituitari. Pengurangan kepada norma rembesan kortisol dan ACTH menghilangkan pengeluaran berlebihan metabolit mineralocorticoids dan androgen, yang dinyatakan dengan penghapusan hipertensi arteri dan manifestasi klinikal hiperandrogenisme.