Apa yang menyebabkan glomerulonephritis?

Punca glomerulonephritis masih tidak diketahui. Dalam perkembangan sebahagian daripada mereka, peranan jangkitan telah ditubuhkan - bakteria, terutamanya strain nephritogenic streptokokus beta-hemolytic kumpulan A (wabak glomerulonephritis post-streptokokus akut masih menjadi realiti hari ini), virus, khususnya virus hepatitis B dan C, jangkitan HIV; dadah (emas, D-penicillamine); tumor dan faktor lain yang berasal dari luar dan endogen.

Patogenesis glomerulonephritis

Rangsangan berjangkit dan lain-lain mendorong glomerulonephritis dengan menyebabkan tindak balas imun dengan pembentukan dan pemendapan antibodi dan kompleks imun dalam glomeruli buah pinggang dan/atau dengan meningkatkan tindak balas imun yang dimediasi sel. Selepas kecederaan awal, pengaktifan pelengkap, pengambilan leukosit yang beredar, sintesis pelbagai kemokin, sitokin dan faktor pertumbuhan, rembesan enzim proteolitik, pengaktifan lata pembekuan, dan pembentukan bahan mediator lipid berlaku. Pengaktifan sel pemastautin dalam buah pinggang membawa kepada pengukuhan lagi perubahan yang merosakkan dan perkembangan komponen matriks ekstraselular (fibrosis). Perubahan sedemikian (pembentukan semula) matriks glomerular dan interstisial difasilitasi oleh faktor hemodinamik: hipertensi intraglomerular sistemik dan adaptif dan hiperfiltrasi, kesan nefrotoksik proteinuria, apoptosis terjejas. Dengan kegigihan proses keradangan, terdapat peningkatan dalam glomerulosklerosis dan fibrosis interstisial - asas patofisiologi untuk perkembangan kegagalan buah pinggang.

Dengan mikroskop imunofluoresensi, berikut diperhatikan dalam glomeruli buah pinggang:

• dalam 75-80% pesakit - pemendapan berbutir kompleks imun yang mengandungi IgG pada membran bawah tanah glomerular dan dalam mesangium;
• dalam 5% pesakit - pemendapan linear berterusan IgG di sepanjang dinding kapilari;
• Dalam 10-15% pesakit, deposit imun tidak dikesan.

Antibodi (anti-GBM) glomerulonephritis. Antibodi diarahkan kepada antigen bahagian bukan kolagen membran bawah tanah glomerular (glikoprotein), sebahagian daripadanya juga bertindak balas dengan antigen membran bawah tanah tubulus renal dan alveoli pulmonari. Kerosakan struktur yang paling teruk pada membran bawah tanah glomerular diperhatikan dengan perkembangan bulan sabit, proteinuria besar-besaran dan kegagalan buah pinggang awal. Mediator utama kerosakan ialah monosit, yang menyusup ke glomeruli dan juga membentuk sabit dalam rongga kapsul Bowman (kapsul glomerulus), menembusi di sana mengikuti fibrin melalui kecacatan anatomi dalam membran bawah tanah glomerulus.

Imunofluoresensi antibodi kepada membran bawah tanah glomerular menunjukkan ciri pendaran linear imunoglobulin di sepanjang membran bawah tanah glomerular. Diagnosis glomerulonefritis anti-GBM adalah berdasarkan pengesanan imunofluoresensi bagi deposit ciri antibodi IgG (tetapi kadangkala IgA atau IgM-AT) di sepanjang membran bawah tanah glomerular. Dalam 2/3 pesakit, deposit imunoglobulin disertai dengan deposit C3 dan komponen laluan pelengkap klasik. Antibodi yang beredar ke membran bawah tanah glomerular dikesan oleh imunofluoresensi tidak langsung atau radioimmunoassay yang lebih sensitif.

Nefritis kompleks imun

Kompleks imun (IC) adalah sebatian makromolekul yang timbul daripada interaksi antigen dengan antibodi, yang boleh berlaku dalam aliran darah (kompleks imun yang beredar) dan dalam tisu. Kompleks imun yang beredar dikeluarkan dari aliran darah terutamanya oleh fagosit mononuklear tetap dalam hati.

Dalam glomeruli buah pinggang, di bawah keadaan fisiologi, kompleks imun yang beredar didepositkan dalam mesangium, di mana ia difagosit oleh fagosit mesangial bermastautin atau makrofaj monosit yang datang daripada peredaran. Sekiranya jumlah kompleks imun beredar yang didepositkan melebihi kapasiti pembersihan mesangium, maka kompleks imun yang beredar dikekalkan dalam mesangium untuk masa yang lama, menjalani pengagregatan dengan pembentukan kompleks imun tidak larut yang besar, yang mewujudkan keadaan untuk merosakkan pengaktifan keseluruhan lata pelengkap.

Deposit kompleks imun juga boleh terbentuk dalam glomeruli dengan cara lain - secara tempatan (in situ) dengan pemendapan pertama antigen dalam glomeruli, dan kemudian antibodi, yang bergabung dengan antigen secara tempatan, membentuk deposit kompleks imun dalam mesangium dan subendothelially. Dengan peningkatan kebolehtelapan dinding kapilari, molekul antigen dan antibodi boleh melintasi membran basal glomeruli dan bergabung antara satu sama lain dalam ruang subepithelial.

Caj negatif membran bawah tanah glomerular menggalakkan "implantasi" molekul antigen bercas positif (bakteria, virus, antigen tumor, hapten ubat, dll.) Ke dalam dinding kapilari, diikuti dengan pembentukan kompleks imun in situ.

Dalam kajian imunofluoresensi tisu buah pinggang, kompleks imun menghasilkan ciri pendarfluor berbutir imunoglobulin dalam mesangium atau sepanjang membran bawah tanah glomerular.

Peranan pelengkap dalam kerosakan glomerular dikaitkan dengan pengaktifan tempatannya dalam glomeruli kompleks imun atau antibodi kepada membran bawah tanah glomerular. Hasil daripada pengaktifan, faktor terbentuk yang mempunyai aktiviti kemotaktik untuk neutrofil dan monosit, menyebabkan degranulasi basofil dan sel mast, serta "faktor serangan membran" yang secara langsung merosakkan struktur membran. Pembentukan "faktor serangan membran" adalah mekanisme kerosakan pada membran bawah tanah glomerular dalam nefropati membran, yang dikaitkan dengan pengaktifan tempatan pelengkap oleh deposit subepithelial kompleks imun.

Sitokin dan faktor pertumbuhan dihasilkan oleh kedua-dua sel keradangan yang menyusup (limfosit, monosit, neutrofil) dan glomeruli dan sel interstitium sendiri. Sitokin bertindak paracrine (pada sel jiran) atau autokrin (pada sel yang mensintesisnya). Faktor pertumbuhan dari extrarenal juga boleh menyebabkan tindak balas keradangan dalam glomeruli. Perencat semulajadi sitokin dan faktor pertumbuhan telah dikenal pasti, termasuk bentuk larut dan antagonis reseptor. Sitokin dengan kesan proinflamasi (interleukin-1, TNF-alpha), proliferatif (faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet), dan fibrosing (TGF-b) telah dikenal pasti, walaupun bahagian ini agak buatan kerana pertindihan ketara spektrum tindakan mereka.

Sitokin berinteraksi dengan mediator lain kecederaan buah pinggang. Angiotensin II (Semua) dalam vivo mendorong ekspresi faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet dan TGF-b dalam otot licin dan sel mesangial, yang membawa kepada percambahan sel dan pengeluaran matriks. Kesan ini dihalang dengan ketara oleh pentadbiran perencat ACE atau antagonis reseptor angiotensin II.

Manifestasi tipikal tindak balas keradangan glomerular terhadap kerosakan imun adalah percambahan (hiperselular) dan pengembangan matriks mesangial. Hiperselular ialah ciri umum pelbagai bentuk keradangan glomerular, akibat daripada penyusupan glomerulus oleh leukosit mononuklear dan neutrofilik yang beredar, yang merupakan punca kerosakan, dan peningkatan percambahan sel mesangial, epitelium dan endothelial glomerulus sendiri. Banyak faktor pertumbuhan telah didapati untuk merangsang populasi individu sel glomerular dan tiub untuk mensintesis komponen matriks ekstraselular, yang membawa kepada pengumpulannya.

Pengumpulan matriks glomerular adalah manifestasi keradangan jangka panjang, selalunya disertai dengan sklerosis dan pemusnahan glomeruli dan fibrosis interstisial. Ini, seterusnya, adalah tanda yang paling ketara bagi perkembangan berterusan penyakit dan perkembangan kegagalan buah pinggang kronik.

Tindak balas imun patologi yang menyebabkan kerosakan pada tisu buah pinggang: glomeruli, interstitium dan tubulus, dalam banyak kes terhenti dari masa ke masa, dan kerosakan yang menyebabkannya berakhir dengan pembaikan (penyembuhan) dengan pelbagai hasil - dari pemulihan lengkap struktur glomerular kepada glomerulosklerosis global - asas kegagalan buah pinggang progresif.

Konsep semasa peraturan fibrogenesis mencadangkan bahawa perbezaan antara penyembuhan dengan pemulihan struktur dan fungsi normal dan perkembangan fibrosis tisu adalah akibat daripada gangguan keseimbangan tempatan antara faktor endokrin, parakrin dan autokrin yang mengawal selia percambahan dan fungsi sintetik fibroblas. Peranan istimewa dalam proses ini dimainkan oleh faktor pertumbuhan seperti TGF-beta, faktor pertumbuhan terhasil platelet, faktor pertumbuhan fibroblas asas, dan angiotensin II, yang lebih dikenali dengan kesan hemodinamiknya.

Penyerapan dan penggunaan matriks mesangial dan interstisial terdeposit berlaku di bawah tindakan enzim proteolitik yang dirembes. Glomeruli normal mengandungi enzim pemusnah matriks seperti protease serin (pengaktif plasminogen, elastase) dan metalloproteinase matriks (kolagenase interstisial, gelatinase, stromlysin). Setiap enzim ini mempunyai perencat semulajadi, antaranya perencat pengaktif plasminogen jenis 1 memainkan peranan pengawalseliaan yang penting dalam buah pinggang. Peningkatan dalam rembesan enzim fibrinolitik atau penurunan dalam aktiviti perencat boleh menggalakkan penyerapan protein yang telah didepositkan sebelumnya dari matriks ekstraselular. Oleh itu, pengumpulan matriks ekstraselular berlaku disebabkan oleh peningkatan dalam sintesis beberapa komponennya dan penurunan dalam pecahannya.

Idea peranan utama gangguan peraturan fibrogenesis dalam perkembangan penyakit buah pinggang sebahagian besarnya menerangkan hipotesis kepentingan faktor hemodinamik dan hipertrofi glomerular. Walaupun AN lebih dikenali sebagai faktor yang mempengaruhi nada vaskular, ia kini telah didapati sebagai faktor penting dalam percambahan sel otot licin vaskular dan sel mesangial berkaitan glomeruli buah pinggang, induksi sintesis TGF-beta, faktor pertumbuhan yang diperolehi platelet, dan pengaktifan TGF-beta daripada bentuk terpendamnya.

Peranan angiotensin II sebagai faktor pertumbuhan yang berpotensi merosakkan mungkin sebahagiannya menjelaskan pemerhatian bahawa penggunaan perencat ACE dilindungi daripada perkembangan penyakit jika tiada sebarang perubahan dalam hemodinamik glomerular atau peningkatan tekanan kapilari glomerular, iaitu mekanisme penyesuaian kepada kehilangan jisim buah pinggang boleh merangsang pengeluaran dan bertindak bersama dengan faktor yang menggalakkan fibrosis.

Ciri berterusan bentuk proteinurik nefritis ialah kehadiran keradangan glomerular dan tubulointerstitial. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, telah ditetapkan bahawa proteinuria yang teruk dan berpanjangan bertindak pada interstitium sebagai toksin dalaman, kerana penyerapan semula protein yang ditapis mengaktifkan epitelium tubul proksimal.

Pengaktifan sel-sel tiub sebagai tindak balas kepada kelebihan protein membawa kepada rangsangan gen yang mengekodkan bahan-bahan radang dan vasoaktif - sitokin proinflamasi, MCP-1 dan endothelin. Bahan-bahan ini, disintesis dalam kuantiti yang banyak, dirembeskan melalui bahagian basolateral sel tubular dan, dengan menarik sel-sel radang lain, menyumbang kepada tindak balas interstisial keradangan, yang dalam kebanyakan bentuk glomerulonephritis sering mendahului perkembangan nefrosklerosis.

TGF-beta ialah sitokin fibrogenik yang paling penting, kerana ia meningkatkan sintesis dan menyekat degradasi matriks, menjadi chemoattractant yang kuat untuk monosit dan fibroblas. Sumber utama pengeluaran TGF-beta dalam keradangan interstisial nampaknya adalah sel interstisial dan tiub. Faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet juga mempunyai kesan fibrogenik dan, seperti TGF-beta, boleh mengubah fibroblas interstisial kepada myofibroblas. AN juga dihasilkan oleh sel tiub; ia merangsang pengeluaran TGF-beta dalam sel tubular renal dan mendorong ekspresi TGF-beta dalam fibroblas. Akhirnya, satu lagi mediator fibrogenik ialah endothelial-1, yang, sebagai tambahan kepada sel pemastautin lain, dinyatakan oleh sel tubular proksimal dan distal. Ia mampu merangsang pembiakan fibroblas buah pinggang dan meningkatkan sintesis kolagen di dalamnya.