Irinotecan

Irinotecan mempunyai kesan ubat sitostatik dan antitumor. Ubat ini secara khusus melambatkan aktiviti topoisomerase I, memberikan kesan terutamanya semasa peringkat-S kitaran sel.

Ubat ini adalah pendahulu produk degradasi lipofilik SN-38 (jenis larut dalam air). Elemen SN-38 kira-kira 1000 kali lebih kuat daripada irinotecan; ia menghalang aktiviti topoisomerase I yang dirembeskan oleh garis sel neoplastik pada tikus atau manusia. [1]

Petunjuk Irinotecan

Ia digunakan dalam rawatan bentuk metastatik atau tempatan maju daripada rektum dan kolon carcinoma: dalam kombinasi dengan Ca folinate dan fluorourasil pada orang yang belum pernah menerima kemoterapi.

Ia ditetapkan dalam monoterapi untuk orang yang mengalami perkembangan patologi setelah melakukan prosedur rawatan antitumor standard.

Borang pelepasan

Pelepasan bahan ubat tersebut dilakukan dalam bentuk pekat untuk cecair infus (0,04, 0,1 dan 0,3 g) - di dalam botol 2 ml. Di dalam pek - 1 botol tersebut.

Farmakodinamik

Ubat ini mengambil bahagian dalam proses metabolik dengan pembentukan produk metabolik aktif SN-38, yang lebih kuat daripada irinotecan. Komponen-komponen ini menormalkan penggabungan DNA dan topoisomerase I, sehingga mencegah replikasi. Irinotecan mempunyai kesan antikolinesterase.

Ujian sitotoksisiti in vitro menunjukkan bahawa SN-38 lebih aktif daripada irinotecan (2-2000 kali). Dalam kes ini, nilai AUC untuk metabolit SN-38 berada dalam 2-8% tahap irinotecan yang sama; sintesis protein (terutamanya dengan albumin) adalah 95% untuk SN-38 berbanding 30-68% untuk irinotecan. Oleh kerana itu, mustahil untuk menentukan sumbangan tepat elemen SN-38 terhadap pendedahan ubat sistemik. [2]

Kedua-dua komponen mempunyai bentuk penyusuan aktif, dan juga wujud dalam bentuk anion asid hidroksi yang tidak aktif. Kedua-dua bentuk ini berada dalam keseimbangan yang bergantung kepada keasidan (peningkatan pH mendorong pembentukan lakton, sementara medium alkali menjadi faktor dalam pembentukan anion asid hidroksi). [3]

Farmakokinetik

Dengan infus intravena, nilai penghapusan plasma irinotecan adalah multi-eksponen; jangka hayat di peringkat terminal adalah dalam 6-12 jam. SN-38 mempunyai jangka hayat 10-20 jam.

Apabila menggunakan bahagian 0,05-0,35 g / m2, nilai AUC irinotecan meningkat secara linear; AUC SN - 38 dengan peningkatan dos tidak meningkat sedemikian. Cmax tahap plasma komponen SN-38 sering diperhatikan dalam masa 1 jam selepas selesainya infusi ubat selama 1.5 jam.

Proses metabolisme ubat berlaku terutamanya di dalam hati di bawah pengaruh enzim karboksilesterase dengan pembentukan SN-38. Metabolit ini selanjutnya terlibat dalam konjugasi untuk membentuk glukuronida, yang tidak aktif. Tahap aktiviti glukuronida elemen SN-38 adalah 1 / 50-1 / 100 dari nilai SN-38 semasa ujian sitotoksik in vitro menggunakan 2 garis sel.

Perkumuhan melalui buah pinggang adalah 11-20% untuk irinotecan yang tidak berubah, kurang dari 1% untuk SN-38, dan 3% untuk glukuronida SN-38. Ekskresi bilier dan ginjal sistemik ubat dalam tempoh 48 jam setelah digunakan pada 2 pesakit adalah sekitar 25% (0.1 g / m2) dan 50% (0.3 g / m2).

Indeks Vd pada peringkat akhir perkumuhan irinotecan adalah 110 l / m2. Nilai umum pelepasan irinotecan adalah 13.3 l / h / m2.

Dos dan pentadbiran

Ubat mesti diberikan melalui infus intravena, yang berlangsung dalam masa 0.5-1.5 jam. Untuk pemilihan rejimen penggunaan dan ukuran dos peribadi, perlu menggunakan literatur khas.

Dalam monoterapi, ukuran hidangan Irinotecan adalah 0.125 g / m2, setiap minggu untuk jangka masa 1 bulan dalam bentuk infus intravena 1.5 jam pada selang 2 minggu. Dos 0.35 g / m2 juga dapat digunakan pada selang waktu 3 minggu, dalam bentuk infusi IV selama 60 minit.

Sekiranya kemoterapi kompleks, bersama dengan Ca folinate dan fluorouracil, dos ubat untuk setiap minggu adalah 0.125 g / m2. Untuk infusi berterusan, 1 kali pada selang 2 minggu, ukuran hidangan adalah 0.18 g / m2.

• Permohonan untuk kanak-kanak

Tidak digunakan dalam pediatrik (tidak ada maklumat mengenai keberkesanan terapi dan keselamatan ubat dalam kategori ini).

Gunakan Irinotecan semasa kehamilan

Dilarang meresepkan Irinotecan semasa penyusuan dan kehamilan.

Contraindications

Antara kontraindikasi:

• intoleransi teruk terhadap irinotecan;
• keradangan di kawasan usus, yang bersifat kronik, atau penyumbatan usus;
• penindasan kuat proses hematopoietik di dalam sumsum tulang;
• bilirubin serum, yang lebih tinggi daripada tiga kali ganda daripada ULN;
• status kesihatan pesakit, mengikut penilaian ECOG adalah> 2;
• gunakan bersama dengan vaksin amarillosis.

Kesan sampingan Irinotecan

Gejala sampingan utama:

• masalah dengan fungsi hematopoietik: selalunya terdapat leuko-, neutro- atau trombositopenia dan anemia. Di samping itu, terdapat laporan mengenai perkembangan komplikasi tromboemboli pada urat dan arteri (antaranya infark miokard, trombosis (juga arteri), angina pectoris, iskemia otot jantung, tromboflebitis (juga DVT kaki) dan strok; peredaran darah gangguan di dalam otak atau saluran periferal juga mungkin berlaku, PE atau tromboemboli saluran kaki, kematian mendadak, serangan jantung dan gangguan vaskular);
• gangguan pada saluran gastrointestinal: cirit-birit, anoreksia, mual, cegukan, sakit perut, mukositis, muntah, sembelit dan kandidiasis pada saluran gastrointestinal. Kadang-kadang, penyumbatan usus, perforasi usus, kolitis pseudomembranous, pendarahan di dalam saluran gastrointestinal, peningkatan aktiviti lipase atau amilase diperhatikan. Cirit-birit yang timbul lebih dari 24 jam setelah menggunakan ubat (tertunda) adalah gejala toksik yang membatasi dosnya;
• gangguan aktiviti NA: kejang atau kedutan otot yang tidak disengajakan, asthenia, cephalalgia, paresthesia, kekeliruan dan gangguan berjalan;
• luka pada organ pernafasan: menyusup di dalam paru-paru, dyspnea dan hidung berair;
• tanda-tanda alergi: kadang-kadang gejala epidermis, ruam, manifestasi anaphylactoid dan anafilaksis muncul;
• yang lain: demam, gejala tempatan, alopecia, gangguan ucapan sementara, dan dehidrasi. Di samping itu, peningkatan sementara dalam aktiviti alkali fosfatase, transaminase dan GGT, kreatinin, bilirubin dan serum urea nitrogen berkembang, sakit, sepsis, hiponatremia, -volemia, -kalemia atau -magnesaemia, gangguan dalam kerja CVS, berat badan kehilangan dan pengsan. Kesakitan di sternum, jangkitan sistem urogenital, dan sindrom kerosakan tumor juga mungkin berlaku. Jarang, kegagalan buah pinggang akut dan disfungsi ginjal, aliran darah atau hipotensi yang tidak mencukupi berlaku pada orang yang mengalami dehidrasi yang disebabkan oleh muntah atau cirit-birit, atau pada orang dengan sepsis.

Berlebihan

Sekiranya berlaku overdosis, cirit-birit dan neutropenia mungkin muncul.

Rawatan di hospital diperlukan, langkah-langkah simptomatik dan pemerhatian yang teliti terhadap kerja sistem tubuh yang penting. Ubat itu tidak mempunyai penawar.

Interaksi dengan ubat lain

Oleh kerana ubat mempunyai kesan antikolinesterase, ketika digunakan bersama dengan garam suxamethonium, penyumbatan neuromuskular dapat berpanjangan; sekiranya digunakan dalam kombinasi dengan relaksan otot jenis yang tidak depolarisasi, kesan antagonis terhadap penyumbatan neuromuskular mungkin timbul.

Penggunaan dalam kombinasi dengan terapi radiasi dan myelosupresan meningkatkan kesan toksik pada sumsum tulang (trombositosis, leukopenia).

Gabungan ubat dengan kortikosteroid (misalnya, dexamethasone) meningkatkan kemungkinan hiperglikemia (terutama pada pesakit diabetes atau orang yang mempunyai toleransi glukosa rendah) dan limfositopenia.

Pengenalan bersama dengan diuretik meningkatkan dehidrasi, yang berkembang kerana muntah dan cirit-birit. Penggunaan julap dalam kombinasi dengan irinotecan dapat meningkatkan keparahan dan kekerapan cirit-birit.

Penggunaan dalam kombinasi dengan prochlorperazine meningkatkan risiko gejala akathisia.

Kombinasi ubat dengan bahan herba yang mengandungi Hypericum perforatum, dan sebagai tambahan dengan antikonvulsan yang menyebabkan isoenzim CYP3A (seperti phenobarbital, carbamazepine atau phenytoin), menyebabkan penurunan tahap plasma produk degradasi aktif SN-38.

Ubat dan metabolit aktifnya SN-38 terlibat dalam proses metabolik menggunakan isoenzim CYP3A4 dan UDP-GT1A1. Pengenalan ubat dengan bahan yang melambatkan tindakan isoenzim CYP3A4 atau UDP-HT1A1 dapat menimbulkan peningkatan jumlah pendedahan bahan aktif dan produk penguraian SN-38. Perkara ini mesti diambil kira semasa menggunakan gabungan ubat-ubatan tersebut.

Pentadbiran serentak dengan atazanavir, ketoconazole, dan sebagai tambahan dengan ubat-ubatan yang menghalang isoenzim CYP3A dan UGT1A1, boleh menyebabkan peningkatan indeks plasma produk degradasi SN-38.

Ubat itu tidak boleh dicampurkan dengan ubat lain di dalam botol yang sama.

Penggunaan vaksin yang dilemahkan atau hidup pada orang yang dirawat dengan ubat antikanker (antaranya Irinotecan) dapat menimbulkan jangkitan yang teruk atau membawa maut. Adalah perlu untuk menolak pemberian vaksin langsung kepada orang yang menggunakan irinotecan. Vaksin yang tidak aktif atau mati dapat diberikan, tetapi tindak balas terhadapnya mungkin akan lemah.

Gabungan ubat dengan bevacizumab boleh menyebabkan peningkatan kesan toksik.

Syarat penyimpanan

Irinotecan harus disimpan pada suhu tidak melebihi 25 ° C. Pada suhu dalam suhu 15-25 ° C, ubat boleh terkandung selama tidak lebih dari 24 jam, dan dalam hal pengenceran dengan dekstrosa 5% - pada suhu dalam lingkungan 2-8 ° C, dalam waktu 48 jam.

Jangka hayat

Irinotecan dapat digunakan selama jangka waktu 24 bulan dari saat bahan terapi dipasarkan.