Irinotecan

Irinotecan mempunyai kesan perubatan sitostatik dan antitumor. Ubat ini secara khusus menghalang aktiviti topoisomerase I, bertindak terutamanya semasa peringkat S kitaran sel.

Ubat ini adalah prekursor produk pecahan lipofilik SN-38 (jenis larut air). Unsur SN-38 adalah kira-kira 1000 kali lebih kuat daripada irinotecan, ia menghalang aktiviti topoisomerase I yang dirembeskan oleh garis sel tumor dalam tikus atau manusia. [ 1 ]

Petunjuk Irinotecan

Ia digunakan dalam rawatan bentuk metastatik atau karsinoma lanjutan tempatan pada rektum dan kolon: dalam kombinasi dengan kalsium folinat dan fluorouracil pada individu yang tidak pernah menjalani kemoterapi sebelum ini.

Ia ditetapkan sebagai monoterapi untuk orang yang mengalami perkembangan patologi selepas prosedur rawatan antitumor standard.

Borang pelepasan

Bahan ubat dikeluarkan dalam bentuk pekat untuk cecair infusi (0.04, 0.1 dan 0.3 g) - di dalam botol 2 ml. Terdapat 1 botol sedemikian di dalam pek.

Farmakodinamik

Ubat ini terlibat dalam proses metabolik dengan pembentukan produk metabolik aktif SN-38, yang lebih berkuasa daripada irinotecan. Komponen ini menormalkan sambungan DNA dan topoisomerase I, dengan itu menghalang replikasi. Irinotecan mempunyai kesan antikolinesterase.

Ujian sitotoksisiti in vitro telah menunjukkan bahawa SN-38 lebih aktif daripada irinotecan (2-2000 kali). Nilai AUC untuk metabolit SN-38 adalah dalam 2-8% daripada irinotecan; sintesis protein (terutamanya dengan albumin) adalah 95% untuk SN-38, berbanding 30-68% untuk irinotecan. Oleh kerana itu, adalah mustahil untuk menentukan sumbangan tepat unsur SN-38 kepada pendedahan dadah sistemik. [ 2 ]

Kedua-dua komponen mempunyai bentuk lakton aktif dan juga wujud dalam bentuk anion asid hidroksi tidak aktif. Kedua-dua bentuk ini wujud dalam keseimbangan yang bergantung kepada keasidan (peningkatan pH menggalakkan pembentukan lakton, manakala persekitaran beralkali menjadi faktor pembentukan anion asid hidroksi). [ 3 ]

Farmakokinetik

Apabila diberikan secara intravena, kadar penyingkiran plasma irinotecan adalah berbilang eksponen; separuh hayat terminal ialah 6-12 jam. Untuk SN-38, separuh hayat terminal ialah 10-20 jam.

Apabila menggunakan dos 0.05-0.35 g/m2, nilai AUC irinotecan meningkat secara linear; nilai AUC SN-38 tidak meningkat secara berkadar dengan peningkatan dos. Tahap plasma Cmax komponen SN-38 sering diperhatikan dalam tempoh 1 jam selepas selesai infusi 1.5 jam ubat.

Metabolisme dadah berlaku terutamanya di hati di bawah pengaruh enzim carboxylesterase dengan pembentukan SN-38. Metabolit ini kemudiannya terlibat dalam konjugasi dengan pembentukan glukuronida, yang tidak begitu aktif. Tahap aktiviti glukuronida unsur SN-38 ialah 1/50–1/100 daripada nilai SN-38 semasa ujian sitotoksisiti in vitro menggunakan 2 talian sel.

Perkumuhan buah pinggang adalah 11-20% untuk irinotecan yang tidak berubah, kurang daripada 1% untuk SN-38, dan 3% untuk SN-38 glucuronide. Perkumuhan bilier dan buah pinggang sistemik ubat dalam tempoh 48 jam selepas pentadbiran dalam 2 pesakit adalah kira-kira 25% (0.1 g/m2) dan 50% (0.3 g/m2).

Nilai Vd pada peringkat akhir perkumuhan irinotecan ialah 110 l/m2. Nilai kelegaan keseluruhan irinotecan ialah 13.3 l/j/m2.

Dos dan pentadbiran

Ubat harus diberikan melalui infusi intravena, yang berlangsung dalam 0.5-1.5 jam. Untuk memilih rejimen dan dos peribadi, perlu menggunakan kesusasteraan khas.

Untuk monoterapi, saiz dos Irinotecan ialah 0.125 g/m2, setiap minggu untuk bulan pertama sebagai infusi intravena 1.5 jam pada selang 2 minggu. Dos 0.35 g/m2 juga boleh digunakan pada selang 3 minggu, sebagai infusi intravena selama 60 minit.

Dalam kombinasi kemoterapi dengan kalsium folinat dan fluorouracil, dos ubat untuk kegunaan mingguan ialah 0.125 g/m2. Untuk infusi jangka panjang sekali pada selang 2 minggu, dos ialah 0.18 g/m2.

• Permohonan untuk kanak-kanak

Tidak digunakan dalam pediatrik (tiada maklumat mengenai keberkesanan terapeutik dan keselamatan ubat dalam kategori ini).

Gunakan Irinotecan semasa kehamilan

Ia dilarang untuk menetapkan Irinotecan semasa menyusu dan mengandung.

Contraindications

Antara kontraindikasi:

• intoleransi yang teruk kepada irinotecan;
• keradangan di kawasan usus, yang bersifat kronik, atau halangan usus;
• penindasan kuat proses hematopoietik dalam sumsum tulang;
• paras bilirubin serum yang melebihi tiga kali ganda ULN;
• status kesihatan pesakit, mengikut penarafan ECOG, ialah >2;
• digunakan bersama dengan vaksin amarylosis.

Kesan sampingan Irinotecan

Kesan sampingan utama:

• masalah dengan fungsi hematopoietik: leukopenia, neutro- atau trombositopenia dan anemia sering berlaku. Di samping itu, terdapat laporan tentang komplikasi tromboemboli dalam urat dan arteri (termasuk infarksi miokardium, trombosis (juga arteri), angina pectoris, iskemia miokardium, trombophlebitis (juga DVT kaki) dan strok; gangguan peredaran darah dalam otak atau salur trombos periferal, kapal, kematian mengejut, serangan jantung dan gangguan vaskular juga mungkin);
• gangguan gastrousus: cirit-birit, anoreksia, loya, cegukan, sakit perut, mucositis, muntah, sembelit dan kandidiasis dalam saluran gastrousus. Halangan usus, perforasi usus, kolitis pseudomembranous, pendarahan intragastrointestinal, peningkatan aktiviti lipase atau amilase jarang diperhatikan. Cirit-birit yang berkembang lebih daripada 24 jam selepas menggunakan ubat (tertunda) adalah gejala toksik yang mengehadkan dosnya;
• gangguan sistem saraf: kekejangan atau kekejangan otot yang tidak disengajakan, asthenia, cephalgia, paresthesia, kekeliruan dan gangguan berjalan;
• luka dalam sistem pernafasan: menyusup ke dalam paru-paru, sesak nafas dan hidung berair;
• tanda-tanda alahan: gejala epidermis, ruam, manifestasi anafilaktoid dan anafilaksis kadang-kadang muncul;
• Lain-lain: demam, gejala tempatan, alopecia, gangguan pertuturan sementara, dan dehidrasi. Di samping itu, peningkatan sementara dalam tahap alkali fosfatase, transaminase dan GGT, kreatinin, bilirubin dan serum urea nitrogen, sakit, sepsis, hiponatremia, -volemia, -kalemia, atau -magnesemia, disfungsi kardiovaskular, penurunan berat badan dan pengsan mungkin berlaku. Sakit dada, jangkitan urogenital, dan sindrom lisis tumor juga mungkin berlaku. Jarang sekali, kegagalan buah pinggang akut dan disfungsi buah pinggang, aliran darah yang lemah, atau hipotensi mungkin berlaku pada orang yang mengalami dehidrasi akibat muntah atau cirit-birit, atau pada orang yang mengalami sepsis.

Berlebihan

Sekiranya berlebihan, cirit-birit dan neutropenia mungkin berlaku.

Kemasukan ke hospital, langkah-langkah simptomatik dan pemantauan berhati-hati terhadap sistem badan penting diperlukan. Dadah tidak mempunyai penawar.

Interaksi dengan ubat lain

Oleh kerana ubat itu mempunyai kesan antikolinesterase, apabila digunakan bersama dengan garam suxamethonium, sekatan neuromuskular mungkin berpanjangan; apabila digunakan dalam kombinasi dengan relaksasi otot yang tidak menyahpolarisasi, kesan antagonis berbanding sekatan neuromuskular mungkin berlaku.

Penggunaan dalam kombinasi dengan terapi sinaran dan myelosuppressants meningkatkan kesan toksik pada sumsum tulang (trombositopenia, leukopenia).

Menggabungkan ubat dengan GCS (contohnya, dexamethasone) meningkatkan kemungkinan hiperglisemia (terutamanya pada pesakit kencing manis atau orang yang mempunyai toleransi glukosa rendah) dan limfopenia.

Pemberian dengan diuretik meningkatkan dehidrasi akibat muntah dan cirit-birit. Penggunaan julap dalam kombinasi dengan Irinotecan boleh meningkatkan keterukan dan kekerapan cirit-birit.

Penggunaan dalam kombinasi dengan prochlorperazine meningkatkan risiko mengalami gejala akathisia.

Gabungan ubat dengan bahan herba yang mengandungi Hypericum perforatum, serta dengan antikonvulsan yang mendorong isoenzim CYP3A (seperti phenobarbital, carbamazepine atau phenytoin), menyebabkan penurunan dalam tahap plasma produk pecahan aktif SN-38.

Dadah dan metabolit aktifnya SN-38 mengambil bahagian dalam proses metabolik dengan bantuan isoenzim CYP3A4 dan UDP-GT1A1. Pengenalan ubat dengan bahan yang melambatkan tindakan isoenzim CYP3A4 atau UDP-GT1A1 boleh mencetuskan peningkatan jumlah pendedahan bahan aktif dan produk pecahan SN-38. Perkara ini harus diambil kira apabila menggunakan gabungan ubat-ubatan tersebut.

Pentadbiran serentak dengan atazanavir, ketoconazole, dan juga dengan ubat-ubatan yang menghalang isoenzim CYP3A dan UGT1A1 boleh menyebabkan peningkatan tahap plasma produk pecahan SN-38.

Ubat tidak boleh dicampur dengan ubat lain dalam botol yang sama.

Penggunaan vaksin yang lemah atau hidup pada orang yang sedang dirawat dengan ubat antikanser (termasuk Irinotecan) boleh menyebabkan jangkitan teruk atau maut. Vaksin hidup harus dielakkan pada orang yang mengambil Irinotecan. Vaksin yang tidak aktif atau mati boleh diberikan, tetapi tindak balas terhadapnya mungkin menjadi lemah.

Gabungan ubat dengan bevacizumab boleh membawa kepada peningkatan bersama dalam kesan toksik.

Syarat penyimpanan

Irinotecan hendaklah disimpan pada suhu tidak lebih tinggi daripada 25°C. Pada suhu 15-25°C, ubat boleh disimpan tidak lebih daripada 24 jam, dan dalam kes pencairan dengan dextrose 5% - pada suhu 2-8°C, selama 48 jam.

Jangka hayat

Irinotecan boleh digunakan untuk tempoh 24 bulan dari tarikh penjualan bahan terapeutik.