Limfoma bukan Hodgkin

Limfoma bukan Hodgkin ialah kumpulan penyakit heterogen yang dicirikan oleh percambahan monoklonal sel limfoid malignan dalam zon limforetikular, termasuk nodus limfa, sumsum tulang, limpa, hati, dan saluran gastrousus.

Penyakit ini biasanya muncul dengan limfadenopati periferal. Walau bagaimanapun, dalam beberapa bentuk tidak ada pembesaran nodus limfa, tetapi terdapat limfosit yang tidak normal dalam darah yang beredar. Tidak seperti limfoma Hodgkin, penyakit ini dicirikan oleh penyebaran proses pada masa diagnosis. Diagnosis adalah berdasarkan keputusan nodus limfa atau biopsi sumsum tulang. Rawatan termasuk radiasi dan/atau kemoterapi, pemindahan sel stem biasanya dilakukan sebagai terapi penyelamatan sekiranya berlaku remisi yang tidak lengkap atau kambuh semula penyakit.

Limfoma bukan Hodgkin adalah lebih biasa daripada limfoma Hodgkin. Ia adalah kanser keenam paling biasa di Amerika Syarikat, dengan kira-kira 56,000 kes baharu limfoma bukan Hodgkin dilaporkan setiap tahun merentas semua kumpulan umur. Walau bagaimanapun, limfoma bukan Hodgkin bukanlah penyakit tunggal tetapi kategori keganasan limfoproliferatif. Kadar kejadian meningkat dengan usia (median umur ialah 50 tahun).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Punca Limfoma Bukan Hodgkin

Kebanyakan limfoma bukan Hodgkin (80 hingga 85%) berasal dari sel B, dengan selebihnya berasal dari sel T atau sel pembunuh semulajadi. Dalam semua kes, sumbernya adalah sel progenitor awal atau matang.

Punca limfoma bukan Hodgkin tidak diketahui, walaupun, seperti leukemia, terdapat tanda-tanda kuat asal virus (cth, virus leukemia/limfoma sel T manusia, virus Epstein-Barr, HIV). Faktor risiko untuk perkembangan limfoma bukan Hodgkin termasuk kekurangan imun (imunosupresi sekunder selepas pemindahan, AIDS, penyakit imun primer, sindrom mata kering, RA), jangkitan Helicobacter pylori, pendedahan kepada bahan kimia tertentu dan rawatan terdahulu untuk limfoma Hodgkin. Limfoma bukan Hodgkin adalah kanser kedua paling biasa dalam pesakit yang dijangkiti HIV, dan ramai pesakit limfoma primer menghidap AIDS. Penyusunan semula C-myc adalah ciri beberapa limfoma yang berkaitan dengan AIDS.

Leukemia dan limfoma bukan Hodgkin mempunyai banyak ciri biasa, kerana kedua-dua patologi melibatkan percambahan limfosit atau prekursornya. Dalam sesetengah jenis limfoma bukan Hodgkin, gambaran klinikal yang serupa dengan leukemia dengan limfositosis periferal dan penglibatan sumsum tulang terdapat pada 50% kanak-kanak dan 20% orang dewasa. Diagnosis pembezaan boleh menjadi sukar, tetapi limfoma biasanya didiagnosis pada pesakit dengan penglibatan banyak nodus limfa (terutamanya mediastinal), sebilangan kecil sel abnormal yang beredar dan bentuk letupan dalam sumsum tulang (<25%). Fasa leukemik biasanya berkembang dalam limfoma yang agresif, kecuali limfoma Burkitt dan limfoma limfoblastik.

Hypogammaglobulinemia, yang disebabkan oleh penurunan progresif dalam pengeluaran imunoglobulin, berlaku dalam 15% pesakit dan mungkin terdedah kepada perkembangan jangkitan bakteria yang teruk.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Gejala Limfoma Bukan Hodgkin

Dalam kebanyakan pesakit, penyakit ini menunjukkan dirinya dengan limfadenopati periferal tanpa gejala. Nodus limfa yang diperbesarkan adalah elastik dan mudah alih, kemudiannya bergabung menjadi konglomerat. Dalam sesetengah pesakit, penyakit ini adalah setempat, tetapi dalam kebanyakannya terdapat pelbagai kawasan penglibatan. Limfadenopati mediastinal dan retroperitoneal boleh menyebabkan gejala mampatan dalam pelbagai organ. Lesi extranodal boleh mendominasi gambaran klinikal (contohnya, penglibatan gastrik boleh mensimulasikan kanser; limfoma usus boleh menyebabkan sindrom malabsorpsi; pada pesakit HIV, sistem saraf pusat sering terjejas).

Kulit dan tulang pada mulanya terlibat dalam 15% pesakit dengan limfoma agresif dan dalam 7% dengan limfoma lembam. Kadangkala, pesakit dengan penyakit perut atau toraks yang meluas mengalami asites chylous atau efusi pleura akibat penyumbatan saluran limfa. Penurunan berat badan, demam, berpeluh malam, dan asthenia menunjukkan penyakit yang disebarkan. Pesakit juga mungkin mengalami splenomegali dan hepatomegali.

Dua ciri adalah tipikal dalam NHL dan jarang berlaku dalam limfoma Hodgkin: mungkin terdapat pembilasan dan bengkak pada muka dan leher akibat mampatan vena cava superior (sindrom vena cava superior atau sindrom mediastinal superior), mampatan ureter oleh nodus limfa retroperitoneal dan/atau pelvis menjejaskan aliran air kencing melalui ureter sekunder dan boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang sekunder.

Anemia pada mulanya terdapat dalam 33% pesakit dan berkembang secara beransur-ansur pada kebanyakan pesakit. Anemia mungkin disebabkan oleh sebab berikut: pendarahan daripada limfoma gastrousus dengan atau tanpa trombositopenia; hipersplenisme atau anemia hemolitik Coombs-positif; penyusupan sumsum tulang oleh sel limfoma; myelosuppression yang disebabkan oleh kemoterapi atau terapi radiasi.

Limfoma/leukemia sel T (HTLV-1-berkaitan) mempunyai permulaan akut, kursus klinikal yang kuat dengan penyusupan kulit, limfadenopati, hepatosplenomegali dan leukemia. Sel leukemia adalah sel T malignan dengan nukleus yang diubah. Hiperkalsemia sering berkembang, lebih banyak dikaitkan dengan faktor humoral berbanding dengan lesi tulang.

Pesakit dengan limfoma sel besar anaplastik mempunyai lesi kulit yang progresif dengan cepat, adenopati, dan penglibatan organ visceral. Penyakit ini mungkin disalah anggap sebagai limfoma Hodgkin atau metastasis daripada kanser yang tidak dibezakan.

Peringkat limfoma bukan Hodgkin

Walaupun limfoma bukan Hodgkin setempat kadang-kadang berlaku, penyakit ini biasanya disebarkan semasa diagnosis. Ujian peringkat termasuk dada, perut, dan pelvis CT, PET, dan biopsi sumsum tulang. Peringkat muktamad limfoma bukan Hodgkin, seperti limfoma Hodgkin, adalah berdasarkan penemuan klinikal dan histologi.

Klasifikasi limfoma bukan Hodgkin

Klasifikasi limfoma bukan Hodgkin terus berkembang, mencerminkan pengetahuan baharu tentang sifat selular dan asas biologi penyakit heterogen ini. Yang paling banyak digunakan ialah klasifikasi WHO, yang mencerminkan imunofenotip, genotip, dan sitogenetik sel; systematizations lain limfoma wujud (cth, klasifikasi Lyon). Jenis limfoma baharu yang paling penting termasuk dalam klasifikasi WHO ialah tumor limfoid yang berkaitan dengan mukosa; limfoma sel mantel (dahulunya limfoma sel terbelah kecil meresap); dan limfoma sel besar anaplastik, penyakit heterogen asal sel T dalam 75%, asal sel B dalam 15%, dan tidak boleh diklasifikasikan dalam 10%. Walau bagaimanapun, walaupun terdapat kepelbagaian jenis limfoma, rawatan mereka selalunya sama, kecuali untuk jenis limfoma sel T individu.

Limfoma biasanya dibahagikan kepada lembam dan agresif. Limfoma lembam berkembang dengan perlahan dan bertindak balas terhadap terapi, tetapi tidak boleh diubati. Limfoma agresif berkembang dengan cepat, tetapi bertindak balas terhadap terapi dan selalunya boleh disembuhkan.

Pada kanak-kanak, limfoma bukan Hodgkin hampir selalu agresif. Limfoma folikel dan limfoma lembam lain sangat jarang berlaku. Rawatan limfoma agresif (Burkitt, sel B besar meresap dan limfoma limfoblastik) memerlukan pendekatan khas kerana penglibatan kawasan seperti saluran gastrousus (terutamanya di ileum terminal); meninges dan organ lain (seperti otak, buah zakar). Ia juga perlu untuk mengambil kira kemungkinan perkembangan kesan sampingan terapi, seperti keganasan sekunder, komplikasi kardiorespiratori, dan keperluan untuk memelihara kesuburan. Pada masa ini, penyelidikan bertujuan untuk menyelesaikan isu-isu ini, serta mengkaji perkembangan proses tumor di peringkat molekul, faktor prognostik limfoma kanak-kanak.

Subjenis limfoma bukan Hodgkin (klasifikasi WHO)

Tumor sel B

Tumor sel T dan NK

Daripada prekursor sel B Leukemia/limfoma limfoblastik prekursor sel B Daripada sel B matang Leukemia limfositik kronik sel B/limfoma limfositik kecil. Leukemia prolimfositik sel B. Limfoma limfoplasmacytic. Limfoma sel B zon marginal splenik. Leukemia sel berbulu. Myeloma sel plasma/plasmacytoma. Tisu limfoid sel B-sel limfoma ekstratranodal (limfoma MALT). Limfoma sel B zon marginal nod. Limfoma folikular. Limfoma sel mantel. Limfoma sel B besar meresap (termasuk limfoma sel B besar mediastinal, limfoma eksudatif primer). Limfoma Burkitt

Daripada prekursor sel T Leukemia/limfoma limfoblastik prekursor sel T. Daripada sel T matang Leukemia prolimfositik sel T. Leukemia sel T leukosit berbutir besar. Leukemia sel NK yang agresif. Leukemia/limfoma sel T dewasa (HTLV1-positif). Limfoma sel I-MKD extranodal, jenis hidung. Limfoma sel T hepatosplenik. Limfoma sel T seperti panniculitis subkutan. Mycosis fungoides/sindrom Sezary. Limfoma sel besar anaplastik sel T/NK, jenis kulit primer. Limfoma sel T periferal, tidak spesifik. Limfoma sel T angioimmunoblastik

MALT - tisu limfoid yang berkaitan dengan mukosa.

NK - pembunuh semulajadi.

HTLV 1 (virus leukemia sel T manusia 1) - virus leukemia sel T manusia 1.

Agresif.

Lembam.

Lembam tetapi cepat progresif.

[ 9 ]

Diagnosis limfoma bukan Hodgkin

Limfoma bukan Hodgkin disyaki pada pesakit dengan limfadenopati tanpa rasa sakit atau apabila adenopati mediastinal dikesan pada radiografi dada rutin. Limfadenopati tanpa rasa sakit mungkin disebabkan oleh mononukleosis berjangkit, toksoplasmosis, jangkitan sitomegalovirus, atau leukemia.

Penemuan radiografi mungkin menyerupai kanser paru-paru, sarcoidosis, atau tuberkulosis. Kurang biasa, penyakit ini dikesan disebabkan oleh limfositosis dalam darah periferi dan gejala tidak spesifik. Dalam kes sedemikian, diagnosis pembezaan termasuk leukemia, jangkitan virus Epstein-Barr, dan sindrom Duncan.

X-ray dada dilakukan jika tidak dilakukan sebelum ini, dan biopsi nodus limfa dilakukan jika limfadenopati disahkan oleh pengimbasan CG atau PET. Jika nodus limfa mediastinal diperbesarkan, pesakit perlu menjalani biopsi nodus limfa di bawah kawalan CG atau mediastinoscopy. Ujian berikut dijalankan secara rutin: kiraan darah lengkap, fosfatase alkali, ujian fungsi buah pinggang dan hati, LDH, asid urik. Ujian lain dilakukan berdasarkan data awal (cth, MRI untuk simptom mampatan saraf tunjang atau keabnormalan CNS).

Kriteria histologi untuk biopsi termasuk gangguan struktur nodus limfa normal dan pencerobohan kapsul, serta pengesanan ciri sel tumor dalam tisu adiposa bersebelahan. Immunophenotyping menentukan sifat sel, mengenal pasti subtipe tertentu, dan membantu menentukan prognosis dan pengurusan pesakit; kajian ini juga perlu dilakukan ke atas sel darah periferi. Kehadiran antigen pan-leukosit CD45 membantu mengecualikan kanser metastatik, yang sering dikesan dalam diagnosis pembezaan kanser yang tidak dibezakan. Penentuan antigen leukosit biasa dan penyusunan semula gen (dokumen B- atau klonaliti sel T) adalah wajib pada tisu tetap. Kajian sitogenetik dan sitometri aliran memerlukan biopsi segar.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Rawatan limfoma bukan Hodgkin

Rawatan limfoma bukan Hodgkin berbeza-beza dengan ketara bergantung pada jenis sel limfoma, dan terdapat banyak program rawatan, yang tidak membenarkan kita mempertimbangkannya secara terperinci. Pendekatan untuk rawatan peringkat tempatan dan penyebaran limfoma, serta limfoma yang agresif dan lembam, pada asasnya berbeza.

Limfoma bukan Hodgkin setempat (peringkat I dan II)

Limfoma lembam jarang didiagnosis pada peringkat setempat, tetapi apabila penyakit setempat hadir, terapi sinaran serantau boleh mengakibatkan pengampunan jangka panjang. Walau bagaimanapun, penyakit ini mungkin berulang lebih daripada 10 tahun selepas terapi radiasi.

Kira-kira separuh daripada pesakit dengan limfoma agresif didiagnosis pada peringkat setempat, di mana polikimoterapi dengan atau tanpa terapi sinaran serantau biasanya berkesan. Pesakit dengan limfoma limfoblastik atau limfoma Burkitt, walaupun dengan penyakit setempat, harus dirawat dengan rejimen polikemoterapi intensif dengan profilaksis CNS. Terapi penyelenggaraan mungkin diperlukan (untuk limfoma limfoblastik), tetapi pemulihan sepenuhnya mungkin.

Bentuk biasa limfoma bukan Hodgkin (peringkat III dan IV)

Terdapat pelbagai pendekatan untuk rawatan limfoma lembam. Pendekatan berjaga-jaga, terapi dengan agen pengalkilasi tunggal, atau gabungan 2 atau 3 agen kemoterapi boleh digunakan. Pilihan strategi rawatan adalah berdasarkan beberapa kriteria, termasuk umur, status prestasi, tahap penyakit, saiz tumor, varian histologi, dan jangkaan tindak balas terhadap rawatan. Rituximab (antibodi anti-CD20 kepada sel B) dan agen biologi lain adalah berkesan, digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi atau sebagai monoterapi. Laporan terkini tentang antibodi yang terkonjugasi kepada radioisotop adalah menjanjikan. Walaupun kelangsungan hidup boleh diukur dalam beberapa tahun, prognosis jangka panjang adalah buruk kerana berlakunya kambuh lewat.

Bagi pesakit dengan limfoma sel B yang agresif (cth, limfoma sel B besar meresap), kombinasi standard ialah R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone). Regresi penyakit lengkap berlaku pada lebih daripada 70% pesakit dan bergantung kepada kategori risiko (ditakrifkan oleh IPI). Lebih daripada 70% pesakit dengan tindak balas lengkap terhadap rawatan pulih, kambuh semula selepas 2 tahun selepas selesai rawatan jarang berlaku.

Penggunaan pemindahan autologous dalam terapi lini pertama sedang dikaji. Menurut IPT, pesakit berisiko tinggi boleh dipilih untuk rejimen yang dipertingkatkan dos. Sama ada strategi rawatan ini meningkatkan peluang untuk sembuh sedang dikaji. Pesakit terpilih dengan limfoma sel mantel juga boleh menjadi calon untuk terapi jenis ini.

Kambuhan limfoma agresif

Kambuhan pertama selepas terapi lini pertama hampir selalu dirawat dengan pemindahan sel stem hematopoietik autologus. Pesakit mestilah berumur kurang daripada 70 tahun, mempunyai status prestasi yang baik, bertindak balas terhadap kemoterapi standard, dan mempunyai bilangan sel stem CD34+ yang diperlukan (dari darah periferi atau sumsum tulang). Terapi myeloablative penyatuan termasuk kemoterapi dengan atau tanpa radioterapi. Penggunaan imunoterapi (cth, rituximab, vaksinasi, IL-2) selepas tamat kemoterapi sedang dalam kajian.

Dalam pemindahan alogenik, sel stem dikumpul daripada penderma yang serasi (abang, kakak, atau penderma yang tidak berkaitan yang serasi). Pemindahan alogenik memberikan kesan dua: pemulihan hematopoiesis normal dan kesan "graft versus penyakit".

Pemulihan dijangka dalam 30-50% pesakit dengan limfoma agresif yang dirawat dengan terapi myeloablative. Dalam limfoma lembam, pemulihan selepas pemindahan autologus boleh dipersoalkan, walaupun remisi boleh dicapai lebih kerap berbanding dengan terapi paliatif sahaja. Kematian pesakit selepas penggunaan rejimen myeloablative adalah antara 2 hingga 5% selepas pemindahan autologous, dan kira-kira 15% selepas pemindahan alogenik.

Akibat kemoterapi standard dan dos tinggi adalah tumor sekunder, myelodysplasia, dan leukemia myeloid akut. Kemoterapi dalam kombinasi dengan terapi sinaran meningkatkan risiko ini, walaupun kejadian komplikasi ini tidak melebihi 3%.

Prognosis limfoma bukan Hodgkin

Prognosis untuk pesakit dengan limfoma sel T secara amnya lebih teruk daripada pesakit dengan limfoma sel B, walaupun program rawatan intensif yang lebih baru meningkatkan prognosis.

Kelangsungan hidup juga bergantung kepada banyak faktor. Indeks Prognostik Antarabangsa (IPI) sering digunakan untuk limfoma yang agresif. Ia berdasarkan 5 faktor risiko: umur lebih 60 tahun, status prestasi lemah [mengikut ECOG (Kumpulan Onkologi Koperasi Timur)], peningkatan LDH, penyakit extranodal, peringkat III atau IV. Keberkesanan rawatan bertambah buruk dengan peningkatan dalam bilangan faktor risiko; survival sebenar juga bergantung kepada jenis sel tumor, contohnya, dalam limfoma sel besar, kelangsungan hidup 5 tahun pada pesakit dengan 0 atau 1 faktor risiko ialah 76%, manakala pada pesakit dengan 4 atau 5 faktor risiko ia hanya 26%. Biasanya, pesakit dengan > 2 faktor risiko harus menjalani rawatan yang lebih agresif atau eksperimen. Untuk limfoma lembam, Indeks Prognostik Antarabangsa Follicular Lymphoma (FLIPI) yang diubah suai digunakan.