Panhypopituitarism - Kajian Maklumat

Panhypopituitarism merujuk kepada sindrom kekurangan endokrin yang menyebabkan kehilangan fungsi separa atau lengkap kelenjar pituitari anterior. Pesakit mempunyai gambaran klinikal yang sangat pelbagai, kejadiannya disebabkan oleh kekurangan hormon tropika tertentu (hypopituitarism). Diagnosis termasuk ujian makmal khusus yang mengukur tahap basal hormon pituitari dan tahapnya selepas pelbagai ujian provokatif. Rawatan bergantung kepada punca patologi, tetapi biasanya terdiri daripada pembedahan pembedahan tumor dan pentadbiran terapi penggantian.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Punca penurunan fungsi pituitari

Punca yang berkaitan secara langsung dengan kelenjar pituitari (hypopituitarism utama)

• Tumor:
  • Adenoma pituitari.
  • Craniopharyngioma
• Infarksi atau nekrosis iskemia tisu pituitari:
• Infarksi hemoragik (apoplexy atau pecah kelenjar pituitari) - selepas bersalin (sindrom Sheehan) atau berkembang dengan diabetes mellitus atau anemia sel sabit.
• Trombosis vaskular atau aneurisme, terutamanya arteri karotid dalaman
• Proses berjangkit dan keradangan: Meningitis (etiologi tuberkulosis, disebabkan oleh bakteria lain, kulat atau etiologi malaria). Abses pituitari. Sarcoidosis
• Proses infiltratif: Hemochromatosis.
• Granulomatosis sel Langerhans (histiositosis - penyakit Hand-Schuler-Kristian)
• Idiopatik, terpencil atau berbilang, kekurangan hormon pituitari
• Iatrogenik:
• Terapi sinaran.
• Pembuangan secara pembedahan
• Disfungsi autoimun kelenjar pituitari (hypophysitis limfositik)

Punca yang berkaitan secara langsung dengan patologi hipotalamus (hypopituitarism sekunder)

• Tumor hipotalamus:
  • Epidendimoma.
  • Meningioma.
  • Metastasis tumor.
  • Pinealoma (tumor kelenjar pineal)
• Proses keradangan seperti sarcoidosis
• Kekurangan neurohormon hipotalamik terpencil atau berbilang
• Pembedahan pada batang pituitari
• Trauma (kadang-kadang dikaitkan dengan patah tulang tengkorak basal)

Penyebab lain panhypopituitarism

[ 4 ]

Gejala panhypopituitarism

Semua tanda dan gejala klinikal berkaitan secara langsung dengan punca segera patologi ini dan dikaitkan dengan kekurangan atau ketiadaan lengkap hormon pituitari yang sepadan. Manifestasi biasanya membuat diri mereka dikenali secara beransur-ansur dan tidak dapat diperhatikan oleh pesakit; kadang-kadang penyakit ini dicirikan oleh manifestasi akut dan jelas.

Sebagai peraturan, jumlah gonadotropin berkurangan terlebih dahulu, kemudian GH, dan akhirnya TSH dan ACTH. Walau bagaimanapun, terdapat kes apabila tahap TSH dan ACTH menurun terlebih dahulu. Kekurangan ADH agak jarang disebabkan oleh patologi pituitari primer dan paling tipikal untuk kerosakan pada tangkai pituitari dan hipotalamus. Fungsi semua kelenjar sasaran endokrin berkurangan dalam keadaan kekurangan jumlah hormon pituitari (panhypopituitarism).

Kekurangan hormon luteinizing (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH) kelenjar pituitari pada kanak-kanak membawa kepada perkembangan seksual yang lambat. Pada wanita pramenopause, amenorea berkembang, libido berkurangan, ciri seksual sekunder hilang, dan ketidaksuburan diperhatikan. Pada lelaki, disfungsi erektil, atrofi testis, penurunan libido, ciri-ciri seksual sekunder hilang, dan spermatogenesis berkurangan dengan ketidaksuburan berikutnya.

Kekurangan GH boleh menyumbang kepada keletihan, tetapi biasanya tanpa gejala dan tidak dapat dikesan secara klinikal pada orang dewasa. Hipotesis bahawa kekurangan GH mempercepatkan aterosklerosis belum terbukti. Kekurangan TSH mengakibatkan hipotiroidisme dengan gejala seperti bengkak muka, suara serak, bradikardia, dan peningkatan sensitiviti kepada selsema. Kekurangan ACTH mengakibatkan penurunan fungsi korteks adrenal dan simptom yang sepadan (keletihan, mati pucuk, penurunan toleransi tekanan, dan ketahanan terhadap jangkitan). Hiperpigmentasi, ciri kekurangan adrenal primer, tidak dikesan dalam kekurangan ACTH.

Kerosakan pada hipotalamus yang mengakibatkan hipopituitarisme juga boleh mengakibatkan gangguan pada pusat kawalan selera makan, mengakibatkan sindrom yang serupa dengan anoreksia nervosa.

Sindrom Sheehan, yang berkembang pada wanita dalam tempoh selepas bersalin, adalah akibat nekrosis pituitari akibat hipovolemia dan kejutan yang tiba-tiba berkembang semasa bersalin. Selepas bersalin, wanita tidak menyusu, dan pesakit mungkin mengadu peningkatan keletihan dan keguguran rambut di kawasan kemaluan dan ketiak.

Apoplexy pituitari adalah keseluruhan kompleks gejala yang berkembang sama ada akibat infarksi hemoragik kelenjar, atau terhadap latar belakang tisu pituitari yang tidak berubah, atau lebih kerap, mampatan tisu pituitari oleh tumor. Gejala akut termasuk sakit kepala yang teruk, leher kaku, demam, kecacatan medan penglihatan, dan lumpuh otot okulomotor. Bengkak yang berkembang boleh memampatkan hipotalamus, yang boleh mengakibatkan gangguan kesedaran atau koma. Tahap disfungsi pituitari yang berbeza boleh berkembang secara tiba-tiba, dan pesakit mungkin mengalami keadaan runtuh akibat kekurangan ACTH dan kortisol. Darah sering terdapat dalam cecair serebrospinal, dan MRI mendedahkan tanda-tanda pendarahan.

Diagnosis panhypopituitarism

Tanda-tanda klinikal selalunya tidak spesifik dan diagnosis mesti disahkan sebelum terapi penggantian sepanjang hayat disyorkan untuk pesakit.

Disfungsi kelenjar pituitari boleh diiktiraf dengan kehadiran tanda-tanda klinikal anoreksia neurogenik, penyakit hati kronik, distrofi otot, sindrom poliendokrin autoimun dan patologi organ endokrin lain. Gambar klinikal boleh menjadi sangat mengelirukan apabila fungsi lebih daripada satu organ endokrin dikurangkan secara serentak. Kehadiran patologi struktur kelenjar pituitari dan kekurangan neurohormon harus ditunjukkan.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sampel diperlukan untuk visualisasi

Semua pesakit harus mendapat keputusan positif pada CT atau MRI resolusi tinggi dengan agen kontras khas (untuk mengecualikan keabnormalan struktur seperti adenoma pituitari). Positron emission tomography (PET), yang telah digunakan di beberapa pusat khusus, jarang dilakukan dalam amalan klinikal rutin. Apabila pemeriksaan neuroradiologi moden tidak dapat dilakukan, kraniografi rasuk kon sisi mudah sella turcica boleh mengesan makroadenoma pituitari yang lebih besar daripada diameter 10 mm. Angiografi serebrum ditunjukkan hanya apabila ujian diagnostik lain menunjukkan keabnormalan vaskular parasellar atau aneurisme.

Diagnosis pembezaan hipopituitarisme umum dengan penyakit lain

Patologi	Kriteria diagnostik pembezaan
Anoreksia neurogenik	Keutamaan pada wanita, cachexia, selera makan yang tidak normal untuk pengambilan makanan dan penilaian badan sendiri yang tidak mencukupi, pemeliharaan ciri-ciri seksual sekunder, dengan pengecualian amenorea, peningkatan tahap basal GH dan kortisol
Penyakit hati alkohol atau hemochromatosis	Penyakit hati yang disahkan, parameter makmal yang sepadan
Miotonia distrofik	Kelemahan progresif, kebotakan pramatang, katarak, tanda-tanda luar pertumbuhan dipercepatkan, parameter makmal yang sepadan
Sindrom autoimun poliendokrin	Tahap hormon pituitari yang sesuai

[ 8 ], [ 9 ]

Diagnostik makmal

Senjata diagnostik harus merangkumi ujian untuk kekurangan THG dan ACTH, kerana kedua-dua kekurangan neurohormon ini memerlukan terapi jangka panjang dan sepanjang hayat. Ujian untuk hormon lain digariskan di bawah.

Tahap T4 dan TSH percuma perlu ditentukan. Dalam kes hipopituitarisme umum, tahap kedua-dua hormon biasanya rendah. Mungkin terdapat kes di mana tahap TG adalah normal dan tahap T4 adalah rendah. Sebaliknya, tahap TG yang tinggi dengan T4 bebas yang rendah menunjukkan patologi tiroid primer.

Pemberian bolus intravena bagi hormon pelepas tirotropin sintetik (TRH) pada dos 200 hingga 500 mcg selama 15 hingga 30 saat boleh membantu mengenal pasti pesakit dengan patologi hipotalamus yang menyebabkan disfungsi pituitari, walaupun ujian ini tidak begitu kerap digunakan dalam amalan klinikal. Tahap TSH plasma biasanya ditentukan pada 0, 20, dan 60 minit selepas suntikan. Sekiranya fungsi pituitari adalah normal, paras TSH plasma harus meningkat kepada lebih daripada 5 IU/L dengan kepekatan puncak pada 30 minit selepas suntikan. Peningkatan tertunda dalam TSH plasma mungkin berlaku pada pesakit dengan patologi hipotalamus. Walau bagaimanapun, sesetengah pesakit dengan penyakit pituitari primer juga mengalami peningkatan tahap TSH yang lambat.

Paras kortisol serum sahaja bukanlah penunjuk yang boleh dipercayai bagi disfungsi paksi pituitari-adrenal. Oleh itu, salah satu daripada beberapa ujian provokatif harus dipertimbangkan. Satu ujian yang digunakan untuk menilai rizab ACTH (dan juga merupakan penunjuk yang baik bagi rizab GH dan prolaktin) ialah ujian toleransi insulin. Insulin bertindak pendek pada 0.1 U/kg berat badan disuntik secara intravena selama 15-30 saat, dan darah vena kemudiannya diuji untuk tahap GH, kortisol, dan glukosa basal (sebelum pentadbiran insulin) dan pada 20, 30, 45, 60, dan 90 minit selepas suntikan. Jika paras glukosa darah vena jatuh di bawah 40 mg/ml (kurang daripada 2.22 mmol/l) atau gejala hipoglikemia berkembang, kortisol harus meningkat kepada paras lebih kurang > 7 μg/ml atau kepada > 20 μg/ml.

(PERHATIAN: Ujian ini berisiko pada pesakit dengan panhypopituitarism atau diabetes mellitus yang terbukti dan pada orang tua, dan dikontraindikasikan pada pesakit yang mengalami penyakit jantung koronari yang teruk atau epilepsi. Ujian mesti dilakukan di bawah pengawasan doktor.)

Biasanya, ujian hanya akan menghasilkan dyspnea sementara, takikardia, dan kebimbangan. Jika pesakit mengadu berdebar-debar, pengsan, atau mengalami serangan, ujian harus dihentikan serta-merta dengan memberikan 50 ml larutan glukosa 50% secara intravena dengan cepat. Keputusan ujian toleransi insulin sahaja tidak membezakan antara kekurangan adrenal primer (penyakit Addison) dan sekunder (hypopituitarism). Ujian diagnostik yang membenarkan diagnosis pembezaan dan penilaian fungsi paksi hypothalamic-pituitari-adrenal diterangkan di bawah, selepas penerangan tentang penyakit Addison. Alternatif kepada ujian provokatif yang diterangkan di atas ialah ujian corticotropin-releasing hormone (CRF). CRF ditadbir secara intravena melalui aliran jet pada dos 1 mcg/kg. Kadar ACTH dan kortisol plasma diukur 15 minit sebelum suntikan dan 15, 30, 60, 90 dan 120 minit selepas itu. Kesan sampingan termasuk muka memerah sementara, rasa logam dalam mulut dan hipotensi sementara.

Tahap prolaktin biasanya diukur dan selalunya dinaikkan 5 kali lebih tinggi daripada normal dengan kehadiran tumor pituitari yang besar, walaupun dalam kes di mana sel tumor tidak menghasilkan prolaktin. Tumor secara mekanikal memampatkan tangkai pituitari, menghalang pembebasan dopamin, yang menghalang pengeluaran dan pembebasan prolaktin oleh kelenjar pituitari. Pesakit dengan hiperprolaktinemia seperti itu selalunya mempunyai hipogonadisme sekunder.

Pengukuran tahap LH dan FSH basal adalah cara optimum untuk menilai hipopituitarisme dalam wanita menopause yang tidak menggunakan estrogen eksogen, di mana kepekatan gonadotropin yang beredar biasanya tinggi (>30 mIU/mL). Walaupun tahap gonadotropin cenderung rendah pada pesakit lain dengan panhypopituitarism, tahap mereka masih menjangkau julat normal. Tahap kedua-dua hormon sepatutnya meningkat sebagai tindak balas kepada 100 mcg hormon pelepas gonadotropin intravena (GnRH), dengan LH memuncak pada kira-kira 30 minit dan FSH memuncak pada 40 minit selepas pentadbiran GnRH. Walau bagaimanapun, dalam kes disfungsi hipotalamus-pituitari, mungkin terdapat tindak balas yang normal atau menurun atau tiada tindak balas terhadap pentadbiran GnRH. Nilai purata peningkatan tahap LH dan FSH sebagai tindak balas kepada rangsangan GnRH sangat berbeza. Oleh itu, pemberian ujian rangsangan eksogen dengan GnRH tidak membenarkan pembezaan tepat gangguan hipotalamus primer daripada patologi pituitari primer.

Pemeriksaan untuk kekurangan GH tidak disyorkan pada orang dewasa melainkan terapi GH bertujuan (cth, pada pesakit dengan hipopituitarisme yang sedang dirawat dengan terapi penggantian menyeluruh untuk kehilangan kekuatan otot dan kualiti hidup yang tidak dapat dijelaskan). Kekurangan GH disyaki apabila dua atau lebih hormon pituitari kekurangan. Oleh kerana tahap GH yang beredar berbeza-beza secara meluas mengikut masa hari dan faktor lain, menjadikannya sukar untuk ditafsirkan, amalan makmal menggunakan faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF-1), yang mencerminkan GH yang beredar. Tahap IGF-1 yang rendah menunjukkan kekurangan GH, tetapi tahap normal tidak menolaknya. Dalam kes ini, ujian pelepasan GH yang provokatif mungkin diperlukan.

Kaedah yang paling berkesan untuk menilai fungsi pituitari ialah penilaian tindak balas makmal terhadap pengenalan beberapa hormon sekaligus. Hormon pelepas GH (1 μg/kg), hormon pelepas kortikotropin (1 μg/kg), hormon pelepas thyrotropin (TRH) (200 μg/kg), dan hormon pelepas gonadotropin (GnRH) (100 μg/kg) ditadbir bersama secara intravena melalui aliran jet 15-30. Kemudian, pada selang masa yang sama, paras glukosa darah vena, kortisol, GH, THG, prolaktin, LH, FSH, dan ACTH diukur selama 180 minit. Peranan terakhir faktor pelepas (hormon) ini dalam menilai fungsi pituitari masih diwujudkan. Tafsiran nilai tahap semua hormon dalam ujian ini adalah sama seperti yang diterangkan sebelum ini untuk setiap satu daripadanya.

Rawatan panhypopituitarism

Rawatan terdiri daripada terapi penggantian hormon kelenjar endokrin sepadan yang fungsinya berkurangan. Pada orang dewasa sehingga dan termasuk 50 tahun, kekurangan GH kadangkala dirawat dengan GH pada dos 0.002-0.012 mg/kg berat badan, secara subkutan, sekali sehari. Terutama penting dalam rawatan adalah pemakanan yang lebih baik, peningkatan jisim otot, dan memerangi obesiti. Hipotesis bahawa terapi penggantian GH menghalang pecutan aterosklerosis sistemik yang disebabkan oleh kekurangan GH belum disahkan.

Dalam kes di mana hipopituitarisme disebabkan oleh tumor pituitari, rawatan khusus yang mencukupi untuk tumor harus ditetapkan bersama dengan terapi penggantian. Taktik terapeutik dalam kes perkembangan tumor sedemikian adalah kontroversi. Dalam kes tumor kecil yang tidak merembeskan prolaktin, kebanyakan pakar endokrinologi yang diiktiraf mengesyorkan reseksi transsphenoidalnya. Kebanyakan pakar endokrinologi menganggap agonis dopamin seperti bromocriptine, pergolide atau cabergoline bertindak panjang agak boleh diterima untuk memulakan terapi ubat prolaktinoma tanpa mengira saiznya. Pada pesakit dengan makroadenoma pituitari (> 2 cm) dan paras prolaktin yang beredar dalam darah meningkat dengan ketara, pembedahan atau terapi sinaran mungkin diperlukan sebagai tambahan kepada terapi agonis dopamin. Penyinaran voltan tinggi kelenjar pituitari boleh dimasukkan dalam terapi kompleks atau digunakan secara bebas. Dalam kes tumor besar dengan pertumbuhan suprasellar, pembuangan pembedahan lengkap tumor, sama ada secara transsphenoidal atau transfrontal, mungkin tidak dapat dilakukan; dalam kes ini, terapi sinaran voltan tinggi adalah wajar. Dalam kes apoplexy pituitari, rawatan pembedahan kecemasan adalah wajar jika kawasan patologi divisualisasikan atau kelumpuhan otot okulomotor tiba-tiba berkembang, atau jika rasa mengantuk meningkat, sehingga perkembangan keadaan koma, disebabkan oleh perkembangan mampatan hipotalamus. Dan walaupun taktik terapeutik menggunakan dos tinggi glukokortikoid dan rawatan pengukuhan am mungkin mencukupi dalam beberapa kes, masih disyorkan untuk segera melakukan penyahmampatan transsphenoidal tumor.

Terapi pembedahan dan sinaran juga boleh digunakan dalam kes tahap hormon pituitari yang rendah dalam darah. Pada pesakit yang menjalani terapi sinaran, fungsi endokrin kawasan pituitari yang terjejas mungkin menurun selama bertahun-tahun. Walau bagaimanapun, status hormon perlu dinilai dengan kerap selepas rawatan sedemikian, sebaik-baiknya selepas 3 bulan, kemudian 6 bulan, dan kemudian setiap tahun. Pemantauan sedemikian harus merangkumi sekurang-kurangnya ujian fungsi tiroid dan adrenal. Pesakit juga mungkin mengalami kecacatan penglihatan yang berkaitan dengan fibrosis chiasma optik. Pengimejan Sella turcica dan pengimejan kawasan pituitari yang terjejas perlu dilakukan sekurang-kurangnya setiap 2 tahun untuk tempoh 10 tahun, terutamanya jika terdapat sisa tisu tumor.