Penyakit Charcot-Marie-Tooth

Atrofi otot peroneal, sindrom atau penyakit Charcot-Marie-Tooth adalah sekumpulan penyakit keturunan kronik dengan kerosakan pada saraf periferal.

Menurut ICD-10 di bahagian penyakit sistem saraf, kod penyakit ini adalah G60.0 (motor keturunan dan neuropati deria). Ia juga termasuk dalam senarai penyakit anak yatim.

Epidemiologi

Menurut statistik klinikal, prevalensi semua jenis penyakit Charcot-Marie-Tooth per 100 ribu populasi adalah 19 kes (menurut sumber lain, satu kes per 2.5-10 ribu penduduk).

CMT jenis 1 menyumbang kira-kira dua pertiga kes (satu kes per 5-7 ribu populasi), dan hampir 70% daripadanya dikaitkan dengan pendua gen PMP22. Di dunia, jenis penyakit ini menyerang lebih daripada 1.2 juta orang.

Kejadian CMT jenis 4 dianggarkan 1-5 kes setiap 10 ribu kanak-kanak. [1]

Punca penyakit Charcot-Marie-Tooth

Mengikut  klasifikasi sindrom polinuropati, atrofi otot peroneal (peroneal), amyotrofi saraf Charcot-Marie-Tooth atau penyakit Charcot-Marie-Tooth (disingkat CMT) merujuk kepada polinuropati sensori motorik yang ditentukan secara genetik. [2]

Itulah sebabnya berlakunya mutasi genetik. Dan bergantung kepada sifat kelainan genetik, jenis atau jenis utama sindrom ini berbeza: demyelining dan axonal. Kumpulan pertama merangkumi penyakit Charcot-Marie-Tooth jenis 1 (CMT1), yang berlaku akibat penduaan gen PMP22 pada kromosom 17, yang mengekodkan protein myelin periferal transmembran 22. Akibatnya, demyelinasi segmental selubung aksonal (proses sel-sel saraf) dan penurunan kelajuan pengaliran saraf berlaku. Di samping itu, mungkin terdapat mutasi pada beberapa gen lain.

Bentuk aksonal adalah penyakit Charcot-Marie-Tooth type 2 (CMT2), yang mempengaruhi akson sendiri dan dikaitkan dengan perubahan patologi pada gen MFN2 pada lokus 1p36.22, yang menyandikan protein membran mitofusin-2, yang diperlukan untuk penyatuan mitokondria dan pembentukan rangkaian mitokondria yang berfungsi dalam saraf periferal sel. Terdapat lebih daripada selusin subtipe CMT2 (dengan mutasi pada gen tertentu).

Harus diingat bahawa lebih dari seratus gen telah dikenal pasti, kerosakan yang, diwarisi, menyebabkan pelbagai subtipe penyakit Charcot-Marie-Tooth. Contohnya, mutasi pada gen RAB7 mengembangkan CMT jenis 2B; pengubahan gen SH3TC2 (yang menyandarkan salah satu protein membran sel Schwann) menyebabkan CMT jenis 4C, yang menampakkan dirinya pada masa kanak-kanak dan dicirikan oleh demyelinasi neuron motorik dan deria (satu setengah lusin bentuk jenis 4 penyakit ini dibezakan).

SMT jenis 3 yang jarang berlaku (disebut sindrom Dejerine-Sott), yang disebabkan oleh mutasi pada gen PMP22, MPZ, EGR2, dan lain-lain, juga mula berkembang pada awal kanak-kanak.

Apabila CMT jenis 5 berlaku pada usia 5-12 tahun, bukan sahaja neuropati motorik (dalam bentuk paraparesis spastik pada bahagian bawah kaki) diperhatikan, tetapi juga kerosakan pada saraf optik dan pendengaran.

Kelemahan otot dan atrofi saraf optik (dengan kehilangan penglihatan), serta masalah dengan keseimbangan, adalah ciri CMT jenis 6. Dan dengan penyakit Charcot-Marie-Tooth jenis 7, bukan sahaja neuropati sensori motorik diperhatikan, tetapi juga penyakit retina dalam bentuk retinitis pigmentosa.

Penyakit SMT atau Charcot-Marie-Tooth yang dikaitkan dengan X yang lebih biasa dengan tetraparesis di bahagian ekstrem (kelemahan pergerakan kedua-dua lengan dan kaki) di kalangan lelaki adalah jenis demyelining dan dianggap sebagai hasil mutasi pada gen GJB1 pada lengan panjang kromosom X, yang memberi kod untuk koneksin 32, sel Schwann protein transmembran dan oligodendrocytes, yang mengatur penghantaran isyarat saraf. [3]

Faktor-faktor risiko

Faktor risiko utama CMT adalah kehadiran penyakit ini dalam sejarah keluarga, iaitu pada saudara terdekat.

Menurut ahli genetik, sekiranya kedua ibu bapa adalah pembawa gen resesif autosomal penyakit Charcot-Marie-Tooth, risiko mempunyai anak yang akan menghidap penyakit ini adalah 25%. Risiko bahawa seorang anak akan membawa gen ini (tetapi dia sendiri tidak akan mengalami sebarang gejala) dianggarkan 50%.

Dalam kes pewarisan yang berkaitan dengan X (ketika gen bermutasi berada pada kromosom X wanita), terdapat risiko 50% bahawa ibu akan menyebarkan gen ini kepada anaknya, dan dia akan menghidap penyakit CMT. Semasa anak perempuan dilahirkan, penyakit ini mungkin tidak berlaku, tetapi anak lelaki (cucu) anak perempuan dapat mewarisi gen yang cacat - dengan perkembangan penyakit.

Patogenesis

Dalam sebarang jenis penyakit Charcot-Marie-Tooth, patogenesisnya disebabkan oleh anomali keturunan saraf periferal: motorik (motor) dan deria (deria).

Sekiranya jenis CMT adalah demyelining, maka pemusnahan atau kecacatan sarung myelin, yang melindungi akson saraf periferal, menyebabkan perlambatan transmisi impuls saraf sistem saraf periferi - antara otak, otot dan organ deria.

Pada jenis penyakit aksonal, akson terkena secara langsung, yang secara negatif mempengaruhi kekuatan isyarat saraf, yang tidak mencukupi untuk rangsangan penuh otot dan organ deria.

Baca juga:

• Neuropati keturunan
• Punca dan patogenesis polineuropati

Bagaimana sindrom Charcot-Marie-Tooth tersebar? Gen yang rosak boleh diwarisi secara autosomal dominan atau autosomal resesif.

Yang paling biasa - pewarisan dominan autosomal - berlaku apabila terdapat satu salinan gen yang bermutasi (dibawa oleh salah seorang ibu bapa). Dan kebarangkalian penularan CMT kepada setiap anak yang dilahirkan dianggarkan 50%. [4]

Dalam pewarisan resesif autosom, penyakit ini memerlukan dua salinan gen yang rosak (satu dari setiap ibu bapa yang tidak mempunyai tanda-tanda penyakit ini).

Dalam 40-50% kes, demyelinasi keturunan dominan autosomal berlaku, iaitu CMT jenis 1; dalam 12-26% kes - CMT aksonal, iaitu jenis 2. Dan dalam 10-15% kes, pewarisan berkaitan X diperhatikan. [5]

Gejala penyakit Charcot-Marie-Tooth

Biasanya, tanda-tanda pertama penyakit ini mula muncul pada masa kanak-kanak dan remaja dan secara beransur-ansur berkembang sepanjang hidup, walaupun sindrom ini dapat membuatnya terasa kemudian. Gabungan simptom berubah-ubah, dan kadar perkembangan penyakit ini, serta keparahannya, tidak dapat diramalkan.

Terdapat gejala khas pada peringkat awal seperti peningkatan keletihan umum; penurunan nada (kelemahan) otot kaki, pergelangan kaki dan kaki bawah; kekurangan refleks. Ini menyukarkan pergerakan kaki dan menyebabkan disbasia (gangguan berjalan) dalam bentuk ketinggian kaki yang lebih tinggi, sering dengan kerap tersandung dan jatuh. Tanda-tanda penyakit Charcot-Marie-Tooth pada anak kecil mungkin terasa kekok dan sukar berjalan, tidak biasa untuk usia, yang berkaitan dengan  kaki menggantung dua hala . Kecacatan kaki juga menjadi ciri: lengkungan tinggi (kaki berongga) atau kaki rata yang kuat, jari melengkung (seperti tukul).

Sekiranya berjalan kaki dengan latar belakang hipotensi otot, pakar neurologi mungkin mengesyaki bahawa kanak-kanak itu mempunyai CMT jenis 4, di mana kanak-kanak pada masa remaja mungkin tidak dapat berjalan.

Ketika ia berkembang, atrofi otot dan kelemahan merebak ke bahagian atas kaki, menyukarkan kemahiran motor halus dan aktiviti tangan normal. Penurunan sensasi taktil dan kemampuan untuk merasa hangat dan sejuk, serta mati rasa di kaki dan tangan, menunjukkan kerosakan pada akson saraf deria.

Dengan manifestasi penyakit Charcot-Marie-Tooth jenis 3 dan 6 pada masa kanak-kanak, terdapat ataksia sensitif (gangguan koordinasi pergerakan dan keseimbangan), kekejangan otot dan gegaran, kerosakan pada saraf wajah, atrofi optik dengan nystagmus, gangguan pendengaran.

Pada peringkat kemudian, mungkin terdapat gegaran yang tidak terkawal (gegaran) dan kekejangan otot yang kerap; masalah dengan pergerakan boleh menyebabkan perkembangan kesakitan: otot, sendi, neuropatik.

Komplikasi dan akibatnya

Penyakit Charcot-Marie-Tooth boleh mempunyai komplikasi dan akibat seperti:

• keseleo dan patah tulang yang lebih kerap;
• kontraksi yang berkaitan dengan pemendekan otot dan tendon periartikular;
• scoliosis (kelengkungan tulang belakang);
• masalah pernafasan - dengan kerosakan pada serat saraf yang menghidupkan otot diafragma:
• kehilangan keupayaan untuk bergerak secara bebas.

Diagnostik penyakit Charcot-Marie-Tooth

Diagnostik merangkumi pemeriksaan klinikal, sejarah (termasuk sejarah keluarga), pemeriksaan neurologi dan sistemik.

Ujian dilakukan untuk memeriksa jarak pergerakan, kepekaan dan refleks tendon. Pengaliran saraf dapat dinilai dengan diagnostik instrumental - elektromiografi atau  elektroneuromiografi . Ultrasound atau MRI mungkin juga diperlukan. [6]

Diagnosis genetik atau DNA untuk mengenal pasti mutasi genetik yang paling biasa yang menyebabkan CMT pada sampel darah adalah terhad, kerana ujian DNA saat ini tidak tersedia untuk semua jenis CMT. Untuk perincian lihat -  Penyelidikan genetik

Dalam beberapa kes, biopsi saraf periferal (biasanya gastrocnemius) dilakukan.

Diagnosis pembezaan

Diagnosis pembezaan dilakukan dengan neuropati periferal lain, distrofi otot Duchenne, sindrom myelopathic dan myasthenic, neuropati diabetes, dengan myeloaptias sekiranya terdapat sklerosis lateral dan amyotrophic, sindrom Guillain-Barré, trauma saraf peroneal dan atrofi cakera (termasuk tulang belakang ), kerosakan pada cerebellum atau thalamus, serta kesan sampingan kemoterapi (apabila dirawat dengan sitostatik seperti Vincristine atau Paclitaxel). [7]

Rawatan penyakit Charcot-Marie-Tooth

Hari ini, rawatan penyakit keturunan ini terdiri daripada latihan fisioterapi (bertujuan untuk menguatkan dan meregangkan otot); terapi pekerjaan (yang membantu pesakit dengan kelemahan otot di tangan); menggunakan alat ortopedik untuk memudahkan berjalan. Sekiranya perlu, ambil ubat penahan sakit atau antikonvulsan. [8]

Dalam kes kaki rata yang diucapkan, osteotomi dapat dilakukan, dan dalam hal ubah bentuk tumit, pembetulan pembedahan mereka ditunjukkan - arthrodesis. [9]

Penyelidikan sedang dijalankan untuk kedua-dua komponen genetik penyakit dan kaedah rawatannya. Penggunaan sel induk, beberapa hormon, lesitin atau asid askorbik belum memberikan hasil yang positif.

Tetapi berkat penyelidikan terbaru, dalam masa terdekat, yang baru mungkin benar-benar muncul dalam rawatan penyakit Charcot-Marie-Tooth. Oleh itu, sejak 2014, syarikat Perancis Pharnext telah berkembang, dan sejak pertengahan 2019, ujian klinikal ubat PXT3003 untuk rawatan CMT jenis 1 pada orang dewasa, menekan peningkatan ekspresi gen PMP22, meningkatkan myelination saraf periferal dan melemahkan gejala neuromuskular. 

Pakar syarikat perubatan Sarepta Therapeutics (USA) sedang mengusahakan terapi gen untuk penyakit Charcot-Marie-Tooth jenis 1. Terapi ini akan menggunakan virus berkaitan adeno (AAV) genus Dependovirus dengan genom DNA helai tunggal linear, yang akan membawa gen NTF3 ke dalam badan, yang mengekod protein neurotrophin-3 (NT-3) yang diperlukan untuk fungsi sel saraf Schwann.

Pada akhir tahun 2020, Helixmith akan memulakan ujian klinikal terapi gen Engensis (VM202) yang dikembangkan di Korea Selatan untuk merawat gejala otot pada CMT jenis 1. [10]

Pencegahan

Pencegahan CMT boleh menjadi kaunseling genetik ibu bapa masa depan, terutama jika seseorang dari pasangan yang sudah berkahwin mempunyai penyakit ini dalam keluarga. Walau bagaimanapun, kes-kes mutasi titik gen de novo telah dikenalpasti, iaitu, jika tidak ada penyakit dalam sejarah keluarga.

Semasa mengandung, pengambilan sampel varian korionik (dari 10 hingga 13 minggu kehamilan), serta analisis cecair amniotik (pada 15-18 minggu), membolehkan anda memeriksa kemungkinan penyakit Charcot-Marie-Tooth pada anak yang belum lahir.

Ramalan

Secara amnya, prognosis untuk pelbagai jenis penyakit Charcot-Marie-Tooth bergantung pada tahap keparahan klinikal, tetapi dalam keadaan apa pun, penyakit ini berkembang dengan perlahan. Ramai pesakit mengalami kecacatan, walaupun ini tidak mengurangkan jangka hayat.