Warfarin

Warfarin ialah antikoagulan tidak langsung yang mengurangkan risiko pembekuan darah.

Petunjuk Warfarin

Ia digunakan untuk pencegahan perkembangan atau rawatan trombosis sedia ada di mana-mana lokasi:

• DVT (juga jenis proksimal), trombosis vaskular serebrum, dan embolisme pulmonari;
• perkembangan komplikasi thromboembolic dalam kes pemindahan saluran darah atau implantasi injap buatan ke dalam badan;
• pelbagai lesi injap jantung;
• fibrilasi atrium;
• pencegahan jenis sekunder dalam infarksi miokardium atau dalam kes perkembangan komplikasi jenis thromboembolic selepas kejadiannya;
• pencegahan trombosis selepas pembedahan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Borang pelepasan

Ia dikeluarkan dalam bentuk tablet.

Warfarin nicomed - dalam tablet 2.5 mg. Di dalam botol plastik terdapat 50 atau 100 tablet. Dalam pakej - 1 botol dengan tablet.

Warfarin Orion - botol mengandungi 30 atau 100 tablet. Dalam kotak berasingan - 1 botol.

Warfarin-FS boleh didapati dalam 10 tablet setiap lepuh. Pek berasingan mengandungi 1, 3 atau 10 pek lepuh.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodinamik

Warfarin (4-hydroxycoumarin) ialah antikoagulan tidak langsung yang menghalang pengikatan vitamin K yang bergantung kepada faktor pembekuan 2, 7, 9, dan 10, serta protein C dan S. Ini berlaku melalui perencatan bergantung kepada dos subunit C1 K-epoksida reduktase, mengakibatkan penurunan pengeluaran K1-epoksida.

Separuh hayat faktor pembekuan darah:

• untuk faktor 2, angka ini ialah 60 jam;
• untuk faktor 7 - kira-kira 4-6 jam;
• untuk faktor 9 ialah 24 jam;
• untuk faktor 10 – dalam masa 48-72 jam.

Separuh hayat protein jenis C dan S adalah kira-kira 8 dan 30 jam, masing-masing. Akibatnya, ujian in vivo menghasilkan penindasan berurutan aktiviti faktor 7, 9, serta 10 dan II.

Vitamin K adalah kofaktor penting dalam proses pengikatan postribosomal faktor pembekuan darah yang bergantung kepadanya (vitamin). Bahan ini membantu dalam proses pengikatan sisa asid γ-carboxyglutamic dalam protein yang diperlukan untuk pembangunan bioaktiviti.

Warfarin menjejaskan pengikatan faktor pembekuan darah dengan melambatkan proses penjanaan semula vitamin K1 epoksida. Kekuatan penindasan bergantung pada saiz dos yang digunakan. Dos ubat bahan mengurangkan jumlah jenis aktif setiap faktor sistem pembekuan darah vitamin K, yang dihasilkan oleh hati - kira-kira 30-50%.

Kesan antikoagulan berkembang 24 jam selepas mengambil ubat. Tetapi ubat itu mencapai keberkesanan maksimum selepas 72-96 jam. Tempoh tindakan dengan penggunaan tunggal campuran racemate bahan warfarin adalah dalam masa 2-5 hari. Kesan komponen meningkat selepas penggunaan harian dadah.

Ia juga harus diperhatikan bahawa antikoagulan tidak mempunyai kesan langsung pada trombus yang sudah terbentuk, dan juga tidak dapat memulihkan tisu yang terjejas oleh iskemia. Sekiranya trombus telah terbentuk, rawatan antikoagulan akan terdiri daripada mencegah peningkatan saiz trombus dan perkembangan komplikasi thromboembolic, yang boleh mencetuskan gangguan serius, termasuk kematian.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokinetik

Warfarin ialah gabungan R- dan S-enantiomer. S-enantiomer manusia lebih aktif daripada R-enantiomer (2-5 kali), tetapi separuh hayat yang terakhir adalah lebih lama.

Selepas pentadbiran lisan, bahan itu hampir diserap sepenuhnya dari saluran gastrousus, mencapai tahap puncak dalam 4 jam pertama.

Tiada perbezaan yang ketara dalam nilai volum pengedaran untuk suntikan intravena dan pentadbiran oral. Tahap pengedaran agak rendah – kira-kira 0.14 l/kg. Fasa pengedaran adalah 6-12 jam. Bahan itu boleh menembusi halangan plasenta, mencapai nilai yang hampir dengan tahap kepekatan pada ibu, tetapi ia tidak diperhatikan dalam susu ibu. Kira-kira 99% ubat disintesis dengan protein plasma.

Perkumuhan bahan berlaku dalam bentuk produk pereputan tidak aktif. Ubat ini dimetabolisme secara stereoselektif oleh enzim hati mikrosomal (jenis hemoprotein P-450), bertukar menjadi produk pereputan hidroksilasi yang tidak aktif (terutamanya), serta reduktase (kaedah ini membentuk alkohol warfarin). Yang terakhir mempunyai kesan antikoagulan yang lemah.

Produk pecahan bahan aktif dikumuhkan terutamanya melalui buah pinggang, dan sebahagian kecil daripadanya - dengan hempedu. Produk pecahan bahan yang dikesan: dehydrowarfarin dengan dua diastereoisomer alkohol, dan juga 4'-, 6- dan 7-, serta 8- dan 10-hydroxywarfarin. Peserta dalam proses pertukaran adalah isoenzim berikut: 2C9 dan 2C19 dengan 2C8, dan juga 2C18 dengan 1A2 dan 3A4. Isoenzim 2C9 berkemungkinan besar dianggap sebagai jenis utama hemoprotein P-450 dalam hati manusia, yang bertanggungjawab untuk kesan antikoagulan bahan dalam vivo.

Separuh hayat terminal warfarin selepas satu dos adalah kira-kira 1 minggu, tetapi separuh hayat sebenar adalah antara 20-60 jam (purata 40 jam). Kadar kelegaan R-warfarin adalah separuh daripada S-warfarin, tetapi kerana isipadu pengedarannya adalah serupa, separuh hayat R-enantiomer adalah lebih lama daripada S-enantiomer. Separuh hayat R-enantiomer adalah kira-kira 37-89 jam, manakala S-enantiomer adalah dalam 21-43 jam.

Ujian menggunakan warfarin berlabel radioaktif telah menunjukkan bahawa lebih daripada 92% ubat yang dicerna diperolehi semula dalam air kencing. Hanya sebahagian kecil ubat dikumuhkan tidak berubah; perkumuhan berlaku terutamanya dalam bentuk produk pecahan.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Dos dan pentadbiran

Ubat ini diambil sekali sehari pada waktu yang sama. Tempoh terapi ditetapkan oleh doktor, dengan mengambil kira penunjuk INR. Orang yang tidak pernah mengambil ubat sebelum ini ditetapkan dos harian awal sebanyak 5 mg untuk 4 hari pertama. Dari hari ke-5, rawatan beralih kepada mengambil dos 2.5-7.5 mg sehari (angka yang lebih tepat bergantung pada keadaan dan penunjuk pesakit).

Bagi orang yang sebelum ini mengambil Warfarin, dos awal yang diperlukan adalah sama dengan dos penyelenggaraan berganda (dalam format ini, ubat diambil selama 2 hari, selepas itu rawatan diteruskan dengan dos penyelenggaraan di atas). Dari hari ke-5 terapi, dos diselaraskan dengan mengambil kira nilai INR.

Dos harian awal untuk kanak-kanak ialah 0.1-0.2 mg/kg, dengan mengambil kira fungsi hati. Dos penyelenggaraan dipilih mengikut tahap INR.

Warga emas perlu dirawat di bawah pengawasan ketat doktor (kerana mereka lebih cenderung mengalami kesan sampingan).

Semasa terapi individu yang mengalami gangguan fungsi hati, adalah perlu untuk sentiasa memantau nilai INR.

[ 33 ], [ 34 ]

Gunakan Warfarin semasa kehamilan

Wanita hamil dilarang menggunakan Warfarin. Komponen aktif boleh melalui plasenta dan mencetuskan perkembangan pendarahan pada janin. Terdapat laporan gangguan perkembangan, serta kecacatan kongenital pada kanak-kanak yang ibunya menggunakan dadah semasa mengandung. Ia adalah perlu untuk menimbang dengan teliti risiko menggunakan ubat pada wanita usia reproduktif. Mereka mesti diberi amaran tentang keperluan untuk menggunakan kontraseptif yang berkesan.

Terdapat data mengenai penembusan bahan ke dalam susu ibu, tetapi kuantiti ini sangat kecil dan oleh itu selalunya tidak menjejaskan pembekuan darah pada bayi. Walaupun dalam kes menggunakan Warfarin semasa penyusuan, adalah perlu untuk menentukan penunjuk INR pada kanak-kanak. Apabila mengambil ubat dalam dos yang besar, penyusuan susu ibu harus ditinggalkan.

Contraindications

Antara kontraindikasi:

• intoleransi terhadap komponen dadah;
• kehadiran pendarahan akut;
• tekanan darah tinggi yang teruk;
• pendarahan serebrum;
• kehadiran trombositopenia;
• patologi hati atau buah pinggang;
• risiko tinggi pendarahan (pendarahan serebrum, ulser gastrik atau ulser duodenal, endokarditis bakteria dan kecederaan teruk).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Kesan sampingan Warfarin

Kesan sampingan berikut mungkin berlaku akibat penggunaan ubat:

• penampilan pendarahan dan pendarahan;
• perkembangan anemia atau eosinofilia;
• peningkatan aktiviti unsur hati, sakit perut dengan muntah, cirit-birit dan loya;
• ruam, vaskulitis, nekrosis kulit dan gatal-gatal, serta alopecia dan ekzema;
• perkembangan urolithiasis atau nefritis.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Berlebihan

Terlebih dos boleh menyebabkan mikrohematuria atau gusi berdarah.

Dalam kes gangguan ringan, ia akan mencukupi untuk mengurangkan dos ubat atau membatalkannya untuk jangka masa yang singkat. Dalam kes pendarahan teruk, pentadbiran intravena vitamin jenis K dan faktor pembekuan darah diperlukan.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Interaksi dengan ubat lain

Banyak ubat boleh berinteraksi dengan warfarin (termasuk salisilat dan antibiotik spektrum luas, serta clofibrate dan fenitoin, serta NSAID dan ubat hipoglikemik oral).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Syarat penyimpanan

Warfarin mesti disimpan dalam keadaan standard, pada suhu tidak lebih tinggi daripada 25°C.

[ 47 ], [ 48 ]

Jangka hayat

Warfarin boleh digunakan untuk tempoh 5 tahun dari tarikh pembuatan ubat.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]