Zelboraf

Ubat Zelboraf adalah molekul kecil penggunaan dalaman, dan sebagai tambahan ia adalah perencat kinase.

Petunjuk Zelboraf

Ubat ini ditunjukkan untuk penghapusan bentuk melanoma metastatik atau tidak boleh digunakan, sementara mutasi jenis BRAF V600 boleh didapati di dalam sel-selnya.

Borang pelepasan

Ia dihasilkan dalam tablet dengan jumlah 240 mg. Satu plat lepuh mengandungi 8 tablet. Pakej mengandungi 7 lepuh seperti itu.

Farmakodinamik

Vemurafenib adalah perencat berat molekul rendah penggunaan dalaman. Ia menindas bentuk aktif enzim BRAF-kinase. Yang berlaku dalam mutasi gen BRAF mencetuskan pengaktifan juzuk yang berbeza daripada BRAF protein jenis aktiviti, menyebabkan pertumbuhan berlebihan isyarat bersama-sama dengan pendaraban sel boleh berlaku walaupun pada hakikatnya tidak ada patogen umum yang mencetuskan pertumbuhan. Sebagai perencat terpilih mujarab onkogen-jenis BRAF, vemurafenib bahan melambatkan isyarat di atas jalan yang berkaitan dengan MAPK. Antara bahan permulaan BRAF, yang paling dikaji ialah metil etil ketone.

Fosforilasi bahan ini di bawah pengaruh BRAF mencipta bentuk aktif PMEC, dan ia memfosforasikan lagi jenis kinase yang didorong kinase ekstraselular ERK. PERK yang dibentuk sebagai hasil daripada proses ini masuk ke dalam nukleus, termasuk patogen transkriptional yang merangsang pembiakan selular dan kelangsungan hidup mereka. Ujian in vitro pramatikal menunjukkan bahawa bahan vemurafenib adalah perencat kuat fosforilasi, serta pengaktifan bentuk MEK bersama-sama dengan ERK. Ini membolehkan dadah memperlambat pendaraban sel-sel tumor, yang disebabkan oleh mutasi BRAF V600, protein ekspres.

Farmakokinetik

Bahan farmakokinetik vemurafenib ditentukan menggunakan analisis nekompartmentnogo - disiasat I dan III fasa tindakan (20 pesakit yang menggunakan ubat pada dos 960 mg dua kali sehari selama 15 hari, dan 204 pesakit yang mengambil ubat 22 hari, dan mencapai keseimbangan ... Negeri untuk tempoh ini). Kepekatan puncak purata dan AUCo-hh masing-masing adalah 60 μg / ml, dan 600 μg / ml.

Apabila vemurafenib digunakan pada dos 960 mg 2 r / Hari. (2 tablet dengan jumlah 240 mg) kepekatan puncak dalam plasma darah mencapai kira-kira 4 jam. Sekiranya penggunaan pelbagai ubat dalam dos ini, terdapat pengumpulan bahan yang dicirikan oleh kepelbagaian individu yang ketara. Ujian Fasa II menunjukkan bahawa kepekatan purata selepas 4 jam selepas penggunaan ubat meningkat dari 3.6 μg / ml (1 hari) kepada 49 μg / ml (hari ke 15). Oleh itu, julat ialah 5.4-118 μg / ml.

Makanan yang mengandungi sejumlah besar lemak meningkatkan ketersediaan bio relatif daripada satu dos bahan (960 mg). Perbezaan antara kepekatan puncak dan AUC untuk perut penuh dan puasa masing-masing adalah 2.6 dan 4.7. Kepekatan puncak meningkat dari 4 hingga 8 jam, apabila satu dos ubat telah dimakan dengan makanan.

Pada keadaan keseimbangan (yang berlaku pada hari ke-15 kira-kira 80% daripada pesakit) vemurafenib tahap median dalam plasma darah kekal stabil (tahap kepekatan menggunakan dos pagi dan selepas 2-4 h) - dilihat berhubung dengan purata, kadar yang - 1.13. Perbezaan individu yang ketara juga diperhatikan berkaitan dengan kandungan dadah dalam plasma darah dalam keadaan keseimbangan, tanpa mengira pengurangan dos.

Kadar penyerapan selepas penggunaan dadah pada pesakit dengan bentuk melanoma metastatik ialah 0.19 h-1 (variasi individu ialah 101%).

Jumlah pengedaran bahan aktif pada pesakit dengan bentuk melanoma metastatik adalah 91 liter (kebolehubahan individu ialah 64.8%). Narkoba mengikat protein plasma secara in vitro (lebih daripada 99%).

Dosis 95% (purata) ubat dikeluarkan dari badan selama 18 hari. Kira-kira 94% dikumuhkan bersama dengan najis, dan bahkan kurang daripada 1% daripada dadah dikeluarkan di dalam air kencing. Kerana CYP3A4 adalah enzim utama yang bertanggungjawab untuk proses pertukaran bahan aktif dalam vitro, produk degradasi conjugation (glucuronidation bersama dengan glikosilasi) juga diperhatikan pada pesakit. Walau bagaimanapun, dalam plasma darah dadah kekal sebahagian besarnya tidak berubah (95%). Walaupun proses metabolik tidak menyumbang kepada pembentukan jumlah produk degradasi yang diperlukan dalam plasma, pentingnya metabolisme untuk proses perkumuhan tidak boleh dikecualikan.

Pekali pembersihan vemurafenib pada orang dengan bentuk melanoma metastatik adalah 29.3 l / hari. (kebolehubahan individu ialah 31.9%). Indeks separuh hayat vemurafenib individu adalah 56.9 jam (perbezaan antara 5-95% adalah 29.8-119.5 h).

Dos dan pentadbiran

Adalah disyorkan untuk menggunakan 960 mg (4 tablet dengan jumlah 240 mg) 2 r / hari, jadi dos harian adalah 1920 mg. Gunakan ubat yang diperlukan pada waktu pagi dan petang - selang antara dos perlu kira-kira 12 jam. Setiap dos boleh digunakan pada perut kosong atau dengan makanan. Menelan tablet sepenuhnya, tanpa menghancurkan atau mengunyah. Basuh dengan air.

Penggunaan Zelboraf perlu diteruskan sehingga gejala perkembangan penyakit atau kesan toksik yang tidak dapat diterima ubat tersebut.

Apabila ponteng penyambut berikut dibenarkan untuk mengambil dos ini sedikit kemudian, untuk menyokong mod (2 p. / D.), Tetapi jurang antara dos baru dan terlepas harus sekurang-kurangnya 4 jam. Jangan mengambil 2 dos sekaligus. Juga, tidak disyorkan untuk menurunkan dos ubat kepada kurang daripada 480 mg 2 r / Hari.

[2]

Gunakan Zelboraf semasa kehamilan

Jika anda mengambil kira mekanisme tindakan ubat-ubatan, kerosakan kepada embrio boleh berlaku. Tetapi tiada ujian untuk wanita hamil. Dalam proses ujian pra-tikus pada tikus, tanda-tanda teratogenisiti Zelboraf tidak dijumpai.

Oleh itu, Zelboraf adalah disyorkan untuk diambil hanya apabila penggunaannya terhadap risiko janin adalah lebih rendah daripada manfaat untuk wanita. Lelaki dan wanita dalam umur pembiakan perlu menggunakan kontraseptif yang boleh dipercayai sepanjang kursus rawatan keseluruhan, dan sekurang-kurangnya enam bulan selepas penamatannya.

Contraindications

Antara kontraindikasi utama:

• intoleransi individu untuk vemurafenib, serta unsur-unsur ubat lain dalam anamnesis;
• bentuk kekurangan hepatik atau buah pinggang yang teruk;
• kekurangan pertukaran elektrolit air yang betul (termasuk magnesium), yang tidak dapat dibetulkan;
• SuiqT;
• sebelum permulaan penggunaan dadah, selang QT adalah> 500 ms;
• penggunaan dadah, yang menimbulkan pemanjangan nilai-nilai QT selang waktu;
• tempoh laktasi;
• kanak-kanak dengan remaja di bawah umur 18 tahun (keselamatan dan keberkesanan ubat tidak disahkan).

Kesan sampingan Zelboraf

Selalunya, kesan sampingan adalah seperti: keletihan yang teruk, ruam kulit, arthralgia dan photosensitivity, cirit-birit, alopecia, loya, kulit gatal dengan ketuat. Selalunya terdapat kes karsinoma sel skuamosa, yang biasanya dihapuskan oleh pembedahan.

Tumor (jenis benigna atau malignan atau tidak jelas), termasuk polip dengan sista: selalunya ia adalah bentuk keratosis seborrheic; selalunya melanoma baru dari jenis utama dan sel basal; Karsinoma sel squamous berlaku kadang-kadang, bukan pada kulit.

Metabolisme: selalunya berat badan dan selera makan.

Organ-organ Dewan Negara: pada dasarnya - masalah dengan persepsi rasa, sakit kepala dan polneuropati; juga pening dan lumpuh Bell adalah perkara biasa.

Organ-organ visual: kebanyakannya uveitis; Kadang - penyumbatan urat retina.

Sistem vaskular: kadang-kadang diperhatikan vasculitis.

Sistem pernafasan: Batuk sering diperhatikan.

Organ pencernaan: gejala yang kerap adalah muntah atau sembelit.

Tisu subkutaneus dan kulit: makulo-papular letusan terutamanya diperhatikan dan papular, borang actinic keratosis, kulit kering, hyperkeratosis, selaran matahari, erythema, sindrom tangan kaki; juga manifestasi yang agak kerap adalah folliculitis, keratosis pilar, dan sebagai tambahan kepada panniculitis (termasuk erythema nodosa); dalam beberapa kes - sindrom Lyell dan eritema exudative malignan.

Sistem otot: selalunya terdapat sensasi yang menyakitkan pada anggota badan, sendi, otot, belakang, dan juga kesakitan muskuloskeletal dan arthritis.

Alergi: reaksi intoleransi seperti erythema, kejutan anaphylactic, ruam umum, menurunkan tekanan darah dapat dilihat. Sekiranya terdapat tindak balas intoleransi yang teruk, Zerboraf harus dihentikan.

Lain-lain: manifestasi kerap adalah demam, bengkak perifer, serta gangguan asma.

[1]

Berlebihan

Tanda-tanda berlebihan adalah gatal-gatal dan ruam pada kulit, serta peningkatan keletihan.

Dalam kes sedemikian, adalah perlu untuk membatalkan penggunaan ubat dan, sebaliknya, untuk memberikan rawatan yang menyokong. Sekiranya kesan sampingan, terapi gejala yang sesuai dilakukan. Harus diingat bahawa tidak ada penawar spesifik untuk ubat ini.

Interaksi dengan ubat lain

Menurut in vivo ujian untuk berinteraksi dengan ubat-ubatan lain (pada pesakit dengan melanoma metastatik) mendedahkan vemurafenib itu - CYP1A2 sederhana perencat kategori lakonan, serta inducers kategori CYP3A4.

Sebagai hasil daripada gabungan komponen aktif Zelboraf dengan agen yang mempunyai selang penyembuhan pendek dan dimetabolisme dengan CYP1A2, serta CYP3A4, kepekatan mereka boleh berbeza-beza, jadi tidak disyorkan untuk menggabungkannya. Jika ini tidak mungkin, maka pengurangan dos penyediaan, yang merupakan substrat CYP1A2, harus disediakan terlebih dahulu.

Kombinasi dengan vemurafenib menimbulkan 2.6 kali penunjuk kafein AUC (ini jenis CYP1A2 substrat), tetapi midazolam AUC (ini jenis CYP3A4 substrat) dengan apa-apa kompaun sebaliknya diturunkan sebanyak 39 peratus. Apabila digabungkan dengan dextromethorphan (CYP2D6 jenis substrat), serta produk kemusnahan yang (Dextrorphan), AUC yang telah meningkat kira-kira kesan 47% ke atas farmakokinetik dextromethorphan. Harus diingat bahawa ia tidak dapat dimediasi oleh penindasan CYP2D6.

Hasilnya, digabungkan dengan vemurafenib penyambut boleh meningkatkan AUC S-warfarin (ini jenis CYP2C9 substrat) sebanyak 18%, walau bagaimanapun, berhati-hati perlu menggabungkan ia dengan warfarin, menjejaki lagi petunjuk INR.

Maklumat yang diperoleh menurut satu kajian in vitro, mendedahkan bahawa vemurafenib - jenis substrat CYP3A4, supaya dalam kombinasi dengan inducers kuat atau inhibitor CYP3A4 boleh menukar jenis tumpuan. Perencat kuat jenis CYP3A4 (seperti ketoconazole dengan itraconazole, dan clarithromycin, iefazadon dan atazanavir dan tambahan saquinavir, ritonavir, nelifnavir dan Indinavir, dan dengan mereka, telithromycin dan voriconazole) serta inducers jenis CYP3A4 (seperti phenytoin carbamazepine, rifampin, rifabutin dan rifapentine dengan phenobarbital) perlu berhati-hati untuk digunakan pada masa yang sama dengan vemurafenib.

[3], [4]

Syarat penyimpanan

Simpan ubat di tempat yang ditutup dari cahaya matahari, untuk mengakses kanak-kanak, serta kelembapan. Keadaan suhu - tidak melebihi 30 ° C.

Jangka hayat

Zelboraf dibenarkan untuk digunakan selama 2 tahun dari tarikh pembuatan ubat.