Zelboraf

Dadah Zelboraf adalah molekul kecil untuk kegunaan dalaman, dan sebagai tambahan, ia adalah perencat kinase.

Petunjuk Zelboraf

Ubat ini ditunjukkan untuk rawatan bentuk melanoma metastatik atau tidak boleh beroperasi, yang mana mutasi BRAF V600 mesti ditemui dalam selnya.

Borang pelepasan

Terdapat dalam tablet 240 mg. Satu lepuh mengandungi 8 tablet. Pakej itu mengandungi 7 lepuh sedemikian.

Farmakodinamik

Vemurafenib adalah perencat molekul kecil untuk kegunaan dalaman. Ia menghalang bentuk aktif enzim BRAF kinase. Pelbagai mutasi yang berlaku dalam gen BRAF mencetuskan pengaktifan konstitutif protein jenis BRAF, akibatnya isyarat yang berlebihan mungkin berlaku bersama-sama dengan percambahan sel tanpa ketiadaan rangsangan yang mendorong pertumbuhan biasa. Sebagai perencat selektif yang kuat bagi onkogen jenis BRAF, vemurafenib memperlahankan isyarat di sepanjang laluan yang berkaitan dengan MAPK. Antara bahan asli BRAF, metil etil keton dianggap paling banyak dikaji.

Fosforilasi bahan ini di bawah pengaruh BRAF menghasilkan bentuk aktif pMEK, yang kemudian memfosforilasi kinase dikawal perintah ekstraselular jenis ERK. PERK yang terhasil masuk ke dalam nukleus, termasuk penguja transkrip yang merangsang percambahan sel dan kelangsungan hidup mereka. Ujian in vitro praklinikal telah menunjukkan bahawa bahan vemurafenib adalah perencat kuat fosforilasi dan pengaktifan bentuk MEK bersama-sama dengan ERK. Ini membolehkan ubat melambatkan pembiakan sel tumor yang mengekspresikan protein akibat mutasi BRAF V600.

Farmakokinetik

Farmakokinetik vemurafenib ditentukan menggunakan analisis bukan petak - fasa I dan III tindakan dikaji (20 pesakit yang mengambil ubat pada dos 960 mg dua kali sehari selama 15 hari, dan 204 pesakit yang mengambil ubat selama 22 hari dan mencapai keadaan stabil dalam tempoh ini). Purata kepekatan puncak dan AUCo-hh ialah 60 μg/mL dan 600 μg h/mL, masing-masing.

Apabila vemurafenib diambil pada dos 960 mg dua kali sehari (2 tablet 240 mg), kepekatan puncak dalam plasma darah dicapai selepas kira-kira 4 jam. Dalam kes penggunaan berulang ubat pada dos ini, pengumpulan bahan berlaku, dicirikan oleh kebolehubahan individu yang ketara. Ujian Fasa II menunjukkan nilai kepekatan purata 4 jam selepas mengambil ubat meningkat daripada 3.6 μg/ml (hari 1) kepada 49 μg/ml (hari ke-15). Oleh itu, julatnya ialah 5.4-118 μg/ml.

Makanan yang mengandungi sejumlah besar lemak meningkatkan bioavailabiliti relatif bagi satu dos bahan (960 mg). Perbezaan antara kepekatan puncak dan nilai AUC pada perut kenyang dan pada perut kosong ialah 2.6 dan 4.7, masing-masing. Penunjuk kepekatan puncak meningkat daripada 4 hingga 8 jam apabila satu dos ubat diambil dengan makanan.

Pada keadaan stabil (yang berlaku pada hari ke-15 dalam kira-kira 80% pesakit), min tahap ubat plasma vemurafenib kekal stabil (paras dos sebelum pagi dan 2-4 jam post-mortem), seperti yang ditunjukkan oleh nisbah min 1.13. Kebolehubahan antara individu yang ketara juga diperhatikan dalam tahap ubat plasma pada keadaan mantap, tanpa mengira pengurangan dos.

Kadar penyerapan selepas pentadbiran ubat pada pesakit dengan melanoma metastatik ialah 0.19 h'1 (dengan kebolehubahan individu bersamaan dengan 101%).

Jumlah pengedaran bahan aktif pada pesakit dengan melanoma metastatik ialah 91 l (kebolehubahan individu ialah 64.8%). Ubat ini mengikat dengan baik kepada protein plasma secara in vitro (penunjuk lebih besar daripada 99%).

95% (purata) dos ubat dikeluarkan dari badan dalam masa 18 hari. Kira-kira 94% dikumuhkan dalam najis, dan kurang daripada 1% daripada ubat dikumuhkan dalam air kencing. Oleh kerana CYP3A4 adalah enzim utama yang bertanggungjawab untuk proses metabolisme bahan aktif secara in vitro, produk pecahan konjugasi (glukuronidasi dengan glikosilasi) juga diperhatikan pada pesakit. Walau bagaimanapun, ubat itu sebahagian besarnya tidak berubah dalam plasma darah (95%). Walaupun proses metabolik tidak menyumbang kepada pembentukan jumlah produk pecahan yang diperlukan dalam plasma, kepentingan metabolisme untuk proses perkumuhan tidak boleh diketepikan.

Kadar pelepasan vemurafenib pada orang dengan melanoma metastatik ialah 29.3 L/hari (kebolehubahan antara individu ialah 31.9%). Nilai separuh hayat antara individu untuk vemurafenib ialah 56.9 h (julat 5-95%: 29.8-119.5 h).

Dos dan pentadbiran

Adalah disyorkan untuk mengambil 960 mg (4 tablet 240 mg setiap satu) 2 kali sehari, jadi dos harian ialah 1920 mg. Ubat harus diambil pada waktu pagi dan petang - selang antara dos hendaklah kira-kira 12 jam. Setiap dos boleh diambil semasa perut kosong atau dengan makanan. Tablet harus ditelan keseluruhan, tanpa menghancurkan atau mengunyah. Basuh dengan air.

Penggunaan Zelboraf perlu diteruskan sehingga gejala perkembangan penyakit atau kesan toksik ubat yang tidak boleh diterima muncul.

Jika anda terlepas satu dos, anda boleh mengambil dos itu sedikit kemudian untuk mengekalkan rejimen (2 kali sehari), tetapi selang antara dos yang terlepas dan baru hendaklah sekurang-kurangnya 4 jam. Anda tidak boleh mengambil 2 dos pada masa yang sama. Ia juga tidak disyorkan untuk mengurangkan dos ubat kepada kurang daripada 480 mg 2 kali sehari.

[ 2 ]

Gunakan Zelboraf semasa kehamilan

Dengan mengambil kira mekanisme tindakan ubat, kerosakan pada embrio mungkin berlaku. Walau bagaimanapun, ubat itu belum diuji pada wanita hamil. Tiada tanda-tanda teratogenik Zelboraf ditemui semasa ujian praklinikal pada tikus.

Oleh itu, Zelboraf disyorkan untuk diambil hanya apabila risiko kepada janin daripada penggunaannya adalah lebih rendah daripada manfaat kepada wanita. Lelaki dan wanita umur reproduktif mesti menggunakan kontraseptif yang boleh dipercayai semasa keseluruhan rawatan, serta sekurang-kurangnya enam bulan selepas penamatannya.

Contraindications

Antara kontraindikasi utama:

• intoleransi individu terhadap vemurafenib, serta unsur-unsur lain ubat dalam anamnesis;
• kegagalan hati atau buah pinggang yang teruk;
• kekurangan keseimbangan air-elektrolit yang betul (termasuk magnesium), yang tidak dapat diperbetulkan;
• SUIQT;
• sebelum mula mengambil ubat, selang QT yang diperbetulkan ialah> 500 ms;
• penggunaan ubat-ubatan yang mencetuskan pemanjangan selang QT;
• tempoh laktasi;
• kanak-kanak dan remaja di bawah umur 18 tahun (keselamatan dan keberkesanan ubat belum disahkan).

Kesan sampingan Zelboraf

Kesan sampingan yang paling biasa ialah: keletihan yang teruk, ruam kulit, arthralgia, serta fotosensitiviti, cirit-birit, kebotakan, loya, gatal-gatal kulit dengan papilloma. Terdapat kes kerap karsinoma sel skuamosa, yang biasanya dikeluarkan melalui pembedahan.

Tumor (jenis jinak atau malignan atau tidak ditentukan), termasuk polip dengan sista: selalunya ini adalah bentuk keratosis seborrheic; juga, melanoma yang baru terbentuk daripada jenis utama dan basalioma sering berlaku; karsinoma sel skuamosa, yang terletak bukan pada kulit, kadang-kadang diperhatikan.

Metabolisme: Selalunya penurunan berat badan dan hilang selera makan.

Saraf: Terutamanya masalah rasa, sakit kepala dan polineuropati; pening dan Bell's palsy juga biasa berlaku.

Organ visual: terutamanya uveitis; kadang-kadang - oklusi vena retina.

Sistem vaskular: vaskulitis kadang-kadang diperhatikan.

Sistem pernafasan: batuk sering diperhatikan.

Organ penghadaman: muntah atau sembelit adalah gejala yang sangat biasa.

Tisu subkutan dan kulit: terutamanya ruam papular dan makulopapular, keratosis aktinik, kulit kering, hiperkeratosis, selaran matahari, eritema, sindrom palmoplantar diperhatikan; folikulitis, keratosis pilar, dan panniculitis (termasuk erythema nodosum) juga merupakan manifestasi yang agak biasa; dalam sesetengah kes, sindrom Lyell dan eritema eksudatif malignan.

Sistem muskuloskeletal: paling kerap diperhatikan sakit pada anggota badan, sendi, otot, belakang, dan sebagai tambahan kepada ini, sakit muskuloskeletal dan arthritis.

Alahan: tindak balas intoleransi seperti eritema, kejutan anafilaksis, ruam umum, penurunan tekanan darah mungkin berlaku. Sekiranya tindak balas intoleransi yang teruk berlaku, penggunaan selanjutnya Zelboraf harus dihentikan.

Lain-lain: Manifestasi yang kerap termasuk demam, edema periferal dan gangguan asthenik.

[ 1 ]

Berlebihan

Tanda-tanda terlebih dos termasuk gatal-gatal dan ruam pada kulit, serta peningkatan keletihan.

Dalam kes ini, adalah perlu untuk berhenti mengambil ubat dan sebaliknya menjalankan rawatan sokongan. Dalam kes perkembangan kesan sampingan, terapi gejala yang sesuai dijalankan. Perlu diingatkan bahawa tiada penawar khusus untuk ubat ini.

Interaksi dengan ubat lain

Berdasarkan ujian interaksi ubat-ubat in vivo pada pesakit dengan melanoma metastatik, vemurafenib didapati sebagai perencat CYP1A2 sederhana dan inducer CYP3A4.

Hasil daripada menggabungkan komponen aktif Zelboraf dengan agen yang mempunyai selang rawatan yang singkat dan dimetabolismekan dengan CYP1A2, serta CYP3A4, penunjuk kepekatan mereka mungkin berubah, jadi menggabungkannya tidak disyorkan. Sekiranya ini tidak mungkin, maka perlu terlebih dahulu menyediakan pengurangan dos ubat yang merupakan substrat CYP1A2.

Gabungan dengan vemurafenib meningkatkan AUC kafein (substrat CYP1A2) sebanyak 2.6 kali, manakala AUC midazolam (substrat CYP3A4) berkurangan sebanyak 39 peratus dengan gabungan ini. Apabila digabungkan dengan dextromethorphan (substrat CYP2D6) dan produk pecahannya (dextrophan), AUCnya meningkat akibat kesan kira-kira 47% ke atas farmakokinetik dextromethorphan. Perlu diingatkan bahawa ia tidak mampu dimediasi oleh perencatan CYP2D6.

Hasil daripada pentadbiran gabungan dengan vemurafenib, peningkatan dalam AUC S-warfarin (substrat CYP2C9) sebanyak 18% adalah mungkin, oleh itu adalah perlu untuk menggabungkannya dengan warfarin dengan berhati-hati, di samping memantau nilai INR.

Data in vitro menunjukkan bahawa vemurafenib ialah substrat CYP3A4 dan kepekatannya boleh diubah apabila ditadbir bersama dengan induk atau perencat CYP3A4 yang kuat. Inhibitor CYP3A4 yang kuat (seperti ketoconazole dengan itraconazole, serta clarithromycin, iephazadone dan atazanavir, serta saquinavir, ritonavir, nelifnavir dan indinavir, serta telithromycin dan voriconazole) dan induser CYP3A4 (dengan carbamanyzetoin, carbamanyin, rifefnavir dan indinavir). rifapentine dengan fenobarbital) harus diberikan bersama dengan berhati-hati.

[ 3 ], [ 4 ]

Syarat penyimpanan

Ubat harus disimpan di tempat yang terlindung dari cahaya matahari, dari jangkauan kanak-kanak, dan kelembapan. Keadaan suhu – tidak melebihi 30°C.

Jangka hayat

Zelboraf diluluskan untuk digunakan selama 2 tahun dari tarikh pembuatan ubat.