Achondroplasia

Terdapat banyak penyakit langka yang bersifat kongenital, dan salah satunya adalah pelanggaran pertumbuhan tulang - achondroplasia, yang menyebabkan perawakan pendek yang tidak seimbang.

Pada bahagian mengenai anomali perkembangan ICD-10, kod untuk displasia osteochondral keturunan jenis ini dengan kecacatan pada pertumbuhan tulang dan tulang belakang tubular adalah Q77.4 [1]

Epidemiologi

Statistik pelbagai kajian mengenai prevalensi achondroplasia tidak jelas. Ada yang berpendapat bahawa anomali ini berlaku pada satu bayi yang baru lahir daripada 10 ribu, yang lain - dalam satu dari 26-28 ribu, dan yang lain - 4-15 kes per 100 ribu. [2]

Terdapat juga maklumat bahawa ketika ayah berusia lebih dari 50 tahun, kejadian achondroplasia pada anak adalah satu kes pada 1875 bayi baru lahir.

Punca achondroplasias

Penyebab achondroplasia terletak pada pelanggaran osteogenesis, khususnya, salah satu jenis osifikasi intrauterin diafisis tulang tiub kerangka - osifikasi intrakartilaginous (endokondral), di mana terdapat pengubahsuaian tulang rawan ke dalam tisu tulang. Untuk perincian lihat -  Perkembangan dan pertumbuhan tulang

Pelanggaran pengoksidaan tulang panjang, iaitu achondroplasia janin berlaku disebabkan oleh mutasi pada gen membran tirosin kinases - reseptor faktor pertumbuhan fibroblas 3 (FGFR3 pada kromosom 4p16.3), yang mempengaruhi pertumbuhan dan pembezaan sel. Kehadiran mutasi FGFR3 dikaitkan dengan ketidakstabilan genetik dan perubahan jumlah kromosom (aneuploidi).

Anak itu menerima achondroplasia sebagai sifat dominan autosom, iaitu, dia menerima satu salinan gen mutan (yang dominan) dan satu gen normal pada sepasang kromosom bukan seks (autosomal). Oleh itu, jenis pewarisan kecacatan ini adalah autosomal dominan, dan anomali dapat menampakkan dirinya pada 50% keturunan apabila gabungan alel gen tertentu (genotip) dilintasi.

Di samping itu, mutasi boleh berlaku secara sporadis, dan, seperti yang ditunjukkan oleh praktik, dalam 80% kes, kanak-kanak dengan achondroplasia dilahirkan oleh orang tua dengan ketinggian normal.

Faktor-faktor risiko

Faktor risiko utama kelahiran anak dengan achondroplasia adalah turun temurun. Sekiranya salah seorang ibu bapa mempunyai kecacatan ini, maka kemungkinan mempunyai anak yang sakit dianggarkan 50%; sekiranya terdapat anomali ini pada kedua ibu bapa - juga 50%, tetapi dengan risiko 25% achondroplasia homozigot, menyebabkan kematian sebelum kelahiran atau pada awal bayi.

Dengan usia bapa (hampir 40 tahun ke atas), risiko mutasi baru (mutasi de novo) gen FGFR3 meningkat.

Patogenesis

Menerangkan patogenesis achondroplasia, para pakar menekankan pentingnya protein transmembran tyrosine protein kinase (dikodkan oleh gen FGFR3) dalam peraturan pembelahan, pembezaan dan apoptosis sel-sel dalam tisu tulang rawan pertumbuhan - chondrocytes, serta normal pengembangan kerangka - osteogenesis dan mineralisasi tulang.

Semasa perkembangan embrio, dengan adanya mutasi gen, reseptor faktor pertumbuhan fibroblas 3 menjadi lebih aktif. Pengukuhan fungsinya mengganggu penghantaran isyarat selular dan interaksi bahagian ekstraselular protein ini dengan faktor pertumbuhan fibroblas polipeptida (FGF). Akibatnya, kegagalan berlaku: tahap percambahan sel tisu tulang rawan menjadi lebih pendek, dan pembezaannya bermula lebih awal daripada waktu yang ditentukan. Semua ini membawa kepada pembentukan dan penyatuan tulang tengkorak dan displasia tengkorak yang tidak betul - penurunan tulang panjang, yang disertai dengan perawakan pendek atau kerdil.

Dan dua pertiga kes kerdil dikaitkan tepat dengan achondroplasia.

Gejala achondroplasias

Pertumbuhan tulang yang tidak normal menyebabkan gejala klinikal achondroplasia seperti:

• perawakan pendek yang ketara (kerdil yang tidak seimbang) dengan ketinggian rata-rata orang dewasa 123-134 cm; 
• memendekkan anggota bawah dan atas proksimal dengan ukuran batang tubuh yang agak normal;
• jari dan jari kaki yang dipendekkan;
• kepala yang diperbesar (makro atau megalocephaly); [3]
• ciri khas wajah dalam bentuk dahi yang menonjol dan hipoplasia bahagian tengah wajah - jambatan hidung yang tertekan.
• persimpangan kraniokerviks sempit. Sebilangan bayi dengan achondroplasia mati pada tahun pertama kehidupan akibat komplikasi yang berkaitan dengan persimpangan kranioerviks; Kajian populasi menunjukkan bahawa risiko kematian yang berlebihan ini boleh setinggi 7.5% tanpa penilaian dan campur tangan. [4]
• Disfungsi telinga tengah sering menjadi masalah [5]dan, jika tidak dirawat dengan baik, boleh mengakibatkan kehilangan pendengaran konduktif dengan keparahan yang cukup untuk mengganggu perkembangan pertuturan. Lebih daripada separuh kanak-kanak memerlukan tabung penyamaan tekanan. [6] Secara keseluruhan, kira-kira 40% orang dengan achondroplasia mengalami kehilangan pendengaran yang berfungsi secara signifikan. Perkembangan bahasa ekspresif juga sering ditangguhkan, walaupun kekuatan hubungan antara masalah pendengaran dan masalah pertuturan ekspresif dipersoalkan.
• kelengkungan kaki sangat biasa pada pesakit dengan achondroplasia. Lebih daripada 90% orang dewasa yang tidak dirawat mempunyai tahap tunduk. [7] Ibadah sebenarnya adalah kecacatan kompleks yang disebabkan oleh gabungan kecondongan lateral, kilasan tibial dalaman, dan ketidakstabilan lutut yang dinamik. [8]

Bayi dengan achondroplasia dicirikan oleh hipotonia otot, kerana mereka kemudian mula belajar kemahiran pergerakan dan berjalan. Kecerdasan dan kebolehan kognitif tidak dipengaruhi oleh kecacatan perkembangan ini. [9], [10]

Akibat dan komplikasi

Untuk jenis displasia osteochondral keturunan, komplikasi dan akibat berikut adalah ciri:

• jangkitan telinga berulang;
• apnea tidur obstruktif;
• hidrosefalus;
• maloklusi dan gigi berpintal:
• kecacatan kaki (varus atau valgus) dengan perubahan gaya berjalan;
• lordosis hipertrofi  tulang belakang lumbar  atau kelengkungannya (kyphosis thoracolumbar atau skoliosis lumbal) - dengan sakit belakang ketika berjalan;
• sakit sendi (kerana penempatan tulang yang tidak betul atau pemampatan akar saraf);
• stenosis tulang belakang dan pemampatan saraf tunjang; Aduan perubatan yang paling biasa pada masa dewasa adalah stenosis tulang belakang simptomatik yang melibatkan L1-L4. Gejala bervariasi dari klaudikulasi yang disebabkan oleh senaman yang boleh dipulihkan sehingga gangguan fungsi kaki yang teruk dan tidak dapat dipulihkan. [11] Kelesuan dan stenosis boleh menyebabkan sensori (mati rasa, sakit, rasa berat) dan gejala pergerakan (kelemahan, tersandung, daya tahan terhad ketika berjalan). Kepincangan vaskular berpunca dari pembengkakan saluran darah setelah berdiri dan berjalan dan boleh dibalikkan sepenuhnya dengan rehat. Stenosis tulang belakang adalah lesi sebenarnya dari saraf tunjang atau akar saraf oleh tulang stenotik saluran tulang belakang, dan gejalanya tidak dapat dipulihkan. Gejala yang dilokalisasikan ke dermatom tertentu boleh berlaku akibat stenosis bukaan akar saraf tertentu.
• pengurangan kawasan toraks dengan sekatan pertumbuhan paru-paru dan penurunan fungsi mereka (dalam bentuk sesak nafas yang teruk). Semasa bayi, sekumpulan kecil orang dengan achondroplasia mempunyai masalah paru-paru yang menyekat. Payudara kecil dan peningkatan kepatuhan dada bergabung mengakibatkan penurunan jumlah paru-paru dan penyakit paru-paru yang menyekat  [12]

Masalah ortopedik lain

• Kelemahan pada sendi. Sebilangan besar sendi adalah kereta hiper semasa kecil. Secara amnya, ini sedikit memberi kesan, kecuali ketidakstabilan lutut pada sesetengah orang.
• Meniskus lateral Discoid. Keabnormalan struktur yang baru dikenal pasti boleh menyebabkan sakit lutut kronik pada sesetengah orang. [13]
• Artritis. Pengaktifan konstitutif FGFR-3, seperti pada achondroplasia, dapat melindungi terhadap perkembangan arthritis. [14]
• Acanthosis nigricans berlaku pada kira-kira 10% orang dengan achondroplasia. [15]Dalam populasi ini, ini tidak menggambarkan hiperinsulinemia atau neoplasma malignan.

Achondroplasia homozigot, yang disebabkan oleh varian patogenik varian nukleotida 1138 FGFR3, adalah penyakit serius dengan perubahan radiologi yang secara kualitatif berbeza daripada achondroplasia. Kematian awal berlaku akibat kegagalan pernafasan kerana kekurangan dada dan neurologi yang kecil akibat stenosis serviksomedullary [Hall 1988].

Diagnostik achondroplasias

Pada kebanyakan pesakit, achondroplasia didiagnosis berdasarkan tanda-tanda klinikal dan penemuan radiografi. Pada bayi atau jika tidak ada gejala tertentu, ujian genetik - ujian kariotip - digunakan untuk membuat diagnosis yang tepat  . [16]

Semasa melakukan  diagnostik pranatal  menggunakan genetik molekul, ujian boleh dilakukan pada sampel air ketuban (amniotik) atau sampel chorionic villus.

Tanda-tanda achondroplasia pada  ultrasound janin  - pemendekan anggota badan dan ciri khas wajah - dilihat selepas 22 minggu kehamilan.

Diagnostik instrumental juga merangkumi sinar-X kerangka atau  ultrasound tulang . Dan radiografi mengesahkan diagnosis pada data seperti tengkorak besar dengan foramen oksipital sempit dan pangkalan yang agak kecil; tulang tubular pendek dan tulang rusuk yang dipendekkan; badan vertebra pendek dan rata; saluran tulang belakang yang menyempit, saiz sayap iliac yang dikurangkan.

Diagnosis pembezaan

Diagnosis pembezaan dengan  dwarfisme pituitari (dwarfisme) , spondyloepiphyseal kongenital dan displasia diastrofik, hipokondroplasia, Shereshevsky-Turner dan sindrom Noonan, pseudoachondroplasia diperlukan. Jadi, perbezaan antara pseudoachondroplasia dan achondroplasia adalah bahawa pada pesakit dengan kerdil dengan pseudoachondroplasia, ukuran ciri kepala dan wajah adalah normal.

Rawatan achondroplasias

Cadangan untuk memantau kesihatan kanak-kanak dengan achondroplasia telah dinyatakan oleh Jawatankuasa Genetik Akademi Pediatrik Amerika. Cadangan ini berfungsi sebagai panduan dan tidak menggantikan pengambilan keputusan secara individu. Ulasan terbaru [Pauli & Botto 2020] juga merangkumi panduan dari panduan. Terdapat klinik khusus untuk rawatan displasia rangka; cadangan mereka mungkin sedikit berbeza daripada cadangan umum ini.

Cadangan merangkumi (tetapi tidak terhad kepada) perkara berikut.

Hydrocephalus. Sekiranya tanda-tanda atau gejala peningkatan tekanan intrakranial muncul (contohnya, pertumbuhan kepala yang dipercepat, fontanelle yang selalu membonjol, peningkatan yang ketara dalam penonjolan urat dangkal pada wajah, mudah marah, muntah, perubahan penglihatan, sakit kepala), rujukan ke pakar bedah saraf adalah perlu.

Etiologi hidrosefalus yang diandaikan dalam achondroplasia adalah peningkatan tekanan vena intrakranial kerana stenosis foramen jugular. Oleh itu, penolakan ventrikuloperitoneal adalah rawatan biasa. Walau bagaimanapun, ventrikulostomi ketiga endoskopi mungkin bermanfaat bagi sesetengah orang, yang [17]menunjukkan bahawa mekanisme lain, seperti penyumbatan saluran keluar ventrikel kerana stenosis kraniokerviks, mungkin bermanfaat . [18]

Penyempitan persimpangan kraniokerviks. Peramal terbaik mengenai keperluan penyahmampatan suboccital adalah:

• Hyperreflexia atau clonus pada bahagian bawah kaki
• Hipopnea pusat pada polisomnografi
• Pengurangan ukuran foramen magnum, ditentukan oleh komputasi tomografi dari persimpangan kraniokervikal dan dibandingkan dengan norma untuk kanak-kanak dengan achondroplasia. [19]
• Tanda-tanda pemampatan saraf tunjang dan / atau kelainan isyarat berwajaran T 2; baru-baru ini dicadangkan sebagai faktor lain yang harus dipertimbangkan ketika membuat keputusan untuk bekerja. 

Sekiranya terdapat tanda-tanda pemampatan simptomatik yang jelas, anda perlu segera menghubungi pakar bedah saraf pediatrik untuk pembedahan penyahmampatan. [20]

Apnea tidur yang menghalang. Rawatan boleh merangkumi perkara berikut:

• Adenotonsilektomi
• Tekanan saluran udara positif
• Trakeostomi dalam kes yang melampau
• Mengurangkan berat badan

Intervensi ini boleh menyebabkan peningkatan gangguan tidur dan peningkatan fungsi neurologi. [21]

Dalam kes-kes yang jarang berlaku di mana penyumbatan cukup parah sehingga memerlukan trakeostomi, pembedahan untuk memajukan bahagian tengah telah digunakan untuk melegakan penyumbatan saluran udara atas. [22]

Disfungsi telinga tengah. Sekiranya perlu, rawatan agresif terhadap jangkitan telinga tengah yang kerap, cecair berterusan di telinga tengah, dan gangguan pendengaran seterusnya harus dilakukan. Tiub bertindak panjang disyorkan kerana ia sering diperlukan sehingga usia tujuh atau lapan tahun. [23]

Sekiranya masalah timbul pada usia berapa pun, disarankan untuk menggunakan kaedah rawatan yang sesuai.

Perawakan rendah. Sejumlah kajian telah menilai terapi hormon pertumbuhan (GH) sebagai kemungkinan rawatan untuk achondroplasia pendek. [24]

Secara umum, siri ini dan siri lain menunjukkan percepatan awal pertumbuhan, tetapi kesannya berkurang dari masa ke masa.

Secara purata, anda boleh menjangkakan kenaikan ketinggian orang dewasa hanya sekitar 3 cm. 

Pemanjangan anggota badan yang dilanjutkan dengan menggunakan pelbagai teknik tetap menjadi pilihan bagi sesetengah orang. Anda boleh meningkatkan ketinggian hingga 30-35 cm.  [25] Komplikasi sering berlaku dan boleh menjadi serius.

Walaupun beberapa peguam bela melakukan prosedur ini seawal usia enam hingga lapan tahun, banyak pakar pediatrik, ahli genetik klinikal, dan etika menganjurkan untuk menangguhkan operasi tersebut sehingga orang muda dapat mengambil bahagian dalam keputusan yang tepat.

Paling tidak di Amerika Utara, hanya sebilangan kecil individu yang terjejas yang memilih untuk memanjangkan anggota badan. Lembaga Penasihat Perubatan Little People of America telah mengeluarkan kenyataan mengenai penggunaan memanjangkan anggota badan.

Obesiti. Langkah-langkah untuk mencegah kegemukan harus bermula pada awal kanak-kanak. Rawatan standard untuk obesiti harus berkesan pada orang dengan achondroplasia, walaupun keperluan kalori lebih rendah. [26]

Grid berat dan berat untuk ketinggian standard khusus untuk achondroplasia harus digunakan untuk mengesan kemajuan. Penting untuk diperhatikan bahawa lengkung ini bukan lengkung berat-untuk-ketinggian yang ideal; mereka diperoleh dari beribu-ribu titik data dari orang dengan achondroplasia.

Piawaian indeks jisim badan (BMI) telah dikembangkan untuk kanak-kanak berumur 16 tahun ke bawah. [27]BMI tidak diseragamkan untuk orang dewasa dengan achondroplasia; perbandingan dengan lengkung BMI untuk ketinggian purata akan memberikan hasil yang salah. [28]

Ubah bentuk varikos. Tindak lanjut ortopedik tahunan disyorkan oleh penyedia yang biasa dengan achondroplasia atau pakar bedah ortopedik. Kriteria pembedahan diterbitkan. [29]

Kehadiran lenturan simptomatik progresif memerlukan rujukan ke doktor haiwan. Kecacatan varus itu sendiri tanpa gejala biasanya tidak memerlukan pembetulan pembedahan. Pelbagai intervensi dapat dipilih (misalnya, pertumbuhan berpandu menggunakan lapan plat, osteotomi valgus dan osteotomi derotasi). Tidak ada kajian terkawal yang membandingkan hasil pilihan rawatan.

Kyphosis. Bayi dengan achondroplasia sering mengalami kyphosis fleksibel. Protokol tersedia untuk membantu mencegah perkembangan kyphosis sudut tetap, yang merangkumi menghindari kereta dorong lentur belakang, ayunan, dan membawa. Majlis menentang duduk tanpa sokongan; selalu tekankan tekanan semasa memegang bayi anda.

• Kyphosis bertambah baik atau hilang pada kebanyakan kanak-kanak selepas orthograde dan berjalan. [30]
• Pada kanak-kanak yang tidak mengalami remisi spontan setelah meningkatkan kekuatan batang tubuh dan mula berjalan, fiksasi biasanya cukup untuk mencegah kyphosis toraksolumbar daripada berlanjutan. [31]
• Sekiranya kyphosis teruk berterusan, pembedahan tulang belakang mungkin diperlukan untuk mencegah komplikasi neurologi. [32]

Stenosis tulang belakang. Sekiranya terdapat tanda-tanda dan / atau gejala stenosis tulang belakang yang serius, diperlukan rujukan segera kepada pakar pembedahan.

Laminektomi lebar dan lebar biasanya disyorkan. Kesesuaian prosedur bergantung pada tahap (contohnya, toraks atau lumbar) dan tahap stenosis. Pesakit mempunyai hasil yang lebih baik dan fungsi yang lebih baik daripada yang sebelumnya mereka menjalani pembedahan setelah timbulnya gejala [33]

Pelalian. Tidak ada mengenai achondroplasia yang mengesampingkan semua vaksinasi rutin. Memandangkan peningkatan risiko pernafasan, vaksin DTaP, pneumokokus dan influenza sangat penting.

Keperluan menyesuaikan diri. Oleh kerana pertumbuhan yang kecil, perubahan persekitaran diperlukan. Di sekolah, ini mungkin termasuk najis, suis lampu yang diturunkan, tandas dengan ketinggian yang sesuai atau alat akses lain, meja yang lebih rendah, dan sandaran kaki di hadapan kerusi. Semua kanak-kanak harus boleh meninggalkan bangunan sendiri sekiranya berlaku kecemasan. Tangan kecil dan ligamen yang lemah dapat menyukarkan kemahiran motor halus. Penyesuaian yang sesuai merangkumi penggunaan papan kekunci yang lebih kecil, penekanan yang lebih berat, dan permukaan tulisan yang lebih lancar. Kebanyakan kanak-kanak mesti mempunyai IEP atau 504.

Sambungan pedal hampir selalu diperlukan untuk menunggang. Pengubahsuaian ruang kerja seperti meja bawah, papan kekunci yang lebih kecil, langkah dan akses tandas juga mungkin diperlukan.

Sosialisasi. Oleh kerana perawakan pendek yang sangat ketara yang berkaitan dengan achondroplasia, orang sakit dan keluarga mereka mungkin sukar untuk bersosial dan menyesuaikan diri dengan sekolah.

Kumpulan sokongan seperti Little People of America, Inc. (LPA) dapat membantu keluarga menangani masalah ini melalui sokongan rakan sebaya, contoh, dan program kesedaran sosial.

Maklumat mengenai pekerjaan, pendidikan, hak-hak orang kurang upaya, penggunaan anak-anak pendek, masalah perubatan, pakaian yang sesuai, tempat tinggal dan pengasuhan ibu bapa tersedia melalui buletin, seminar dan bengkel nasional.

Tidak ada ubat, dan juga agen bukan ubat, yang dapat menyembuhkan malformasi kongenital ini.

Rawatan fisioterapi yang paling biasa digunakan; mungkin juga memerlukan rawatan untuk hidrosefalus (cantuman bypass atau ventrikulostomi endoskopi), kegemukan,  [34]apnea tidur,  [35]jangkitan telinga tengah, atau stenosis tulang belakang.

Di beberapa klinik, setelah kanak-kanak berusia lima hingga tujuh tahun, mereka melakukan rawatan pembedahan: memanjangkan tulang kaki bawah, paha dan juga humerus atau membetulkan kecacatan - menggunakan operasi dan alat ortopedik khas - dalam tiga hingga empat peringkat, dengan tempoh masing-masing sehingga 6-12 bulan...

Terapi fasa penyelidikan

Pengenalan analog peptida natriuretik jenis-C sedang menjalani ujian klinikal. Hasil awal menunjukkan bahawa ia ditoleransi dengan baik dan mengakibatkan peningkatan kadar pertumbuhan dari awal pada anak-anak dengan achondroplasia (tempat percubaan ). [36]Conjugated C-jenis peptida natriuretic juga kini dalam ujian klinikal (percubaan сайт испытанийtapak )  [37]pertimbangan lain termasuk tyrosine kinase perencatan [38], Meclizine [39]dan larut rekombinan manusia FGFR3 denak. [40]

Cari kliniktrials.gov di Pendaftaran Ujian Klinikal AS dan EU di Eropah untuk mendapatkan maklumat mengenai ujian klinikal untuk pelbagai penyakit dan keadaan.

Pencegahan

Satu-satunya langkah pencegahan adalah  diagnosis pranatal penyakit kongenital . [41], [42]

Ramalan

Berapa lama orang dengan achondroplasia hidup? Purata jangka hayat lebih kurang 10 tahun.

Oleh kerana perubahan patologi pada tisu tulang dan sendi menyebabkan pembatasan rawatan diri dan pergerakan, kanak-kanak dengan diagnosis ini menerima status orang kurang upaya. Dalam jangka masa panjang, kebanyakan pesakit mempunyai prognosis normal, tetapi dengan bertambahnya usia terdapat peningkatan risiko penyakit jantung. [43]