Achondroplasia

Terdapat banyak penyakit kongenital yang jarang berlaku, dan salah satunya adalah pelanggaran pertumbuhan tulang - achondroplasia, yang membawa kepada perawakan pendek yang tidak seimbang yang teruk.

Dalam bahagian mengenai anomali perkembangan ICD-10, kod untuk jenis displasia osteochondral keturunan dengan kecacatan pertumbuhan tulang tiub dan tulang belakang ialah Q77.4 [ 1 ]

Epidemiologi

Mengenai kelaziman achondroplasia, data statistik daripada pelbagai kajian adalah samar-samar. Ada yang mendakwa bahawa anomali ini berlaku pada satu bayi baru lahir daripada 10 ribu, yang lain - dalam satu daripada 26-28 ribu, dan yang lain - 4-15 kes daripada 100 ribu. [ 2 ]

Terdapat juga maklumat bahawa apabila bapa berusia lebih 50 tahun, kejadian achondroplasia pada kanak-kanak adalah satu kes bagi setiap 1875 bayi baru lahir.

Punca achondroplasia

Penyebab achondroplasia adalah pelanggaran osteogenesis, khususnya, salah satu jenis osifikasi intrauterin diaphyses tulang tubular rangka - ossifikasi endokhondral, di mana tulang rawan diubah suai menjadi tisu tulang. Untuk butiran lanjut, lihat - Perkembangan dan pertumbuhan tulang

Gangguan osifikasi tulang panjang, iaitu achondroplasia janin, berlaku disebabkan oleh mutasi dalam gen tyrosine kinase membran - reseptor faktor pertumbuhan fibroblast 3 (FGFR3 pada kromosom 4p16.3), yang menjejaskan pertumbuhan dan pembezaan sel. Kehadiran mutasi FGFR3 dikaitkan dengan ketidakstabilan genetik dan perubahan dalam bilangan kromosom (aneuploidy).

Achondroplasia dihantar kepada kanak-kanak sebagai sifat dominan autosomal, iaitu, dia menerima satu salinan gen mutan (yang dominan) dan satu gen normal pada sepasang kromosom bukan jantina (autosomal). Oleh itu, jenis pewarisan kecacatan ini adalah dominan autosomal, dan anomali itu boleh nyata dalam 50% anak apabila gabungan alel gen ini (genotip) disilangkan.

Di samping itu, mutasi boleh menjadi sporadis, dan, seperti yang ditunjukkan oleh amalan, dalam 80% kes kanak-kanak dengan achondroplasia dilahirkan oleh ibu bapa yang mempunyai ketinggian normal.

Faktor-faktor risiko

Faktor risiko utama kelahiran kanak-kanak dengan achondroplasia adalah keturunan. Jika salah seorang ibu bapa mengalami kecacatan ini, maka kebarangkalian untuk mempunyai anak yang sakit dianggarkan sebanyak 50%; jika kedua-dua ibu bapa mempunyai anomali ini, ia juga 50%, tetapi dengan 25% risiko achondroplasia homozigot, membawa kepada kematian sebelum lahir atau pada awal bayi.

Dengan usia bapa (lebih hampir 40 tahun ke atas), risiko mutasi baru (mutasi de novo) gen FGFR3 meningkat.

Patogenesis

Menjelaskan patogenesis achondroplasia, pakar menekankan kepentingan protein transmembran protein tyrosine kinase (dikodkan oleh gen FGFR3) dalam mengawal selia pembahagian, pembezaan dan apoptosis sel-sel tisu tulang rawan plat pertumbuhan - kondrosit, serta perkembangan normal rangka dan mineralisasi tulang - osteoogenesis.

Semasa perkembangan embrio, dengan adanya mutasi gen, reseptor faktor pertumbuhan fibroblast 3 menjadi lebih aktif. Peningkatan dalam fungsi mereka mengganggu penghantaran isyarat selular dan interaksi bahagian ekstraselular protein ini dengan faktor pertumbuhan fibroblast polipeptida (FGF). Akibatnya, kegagalan berlaku: peringkat percambahan sel rawan menjadi lebih pendek, dan pembezaan mereka bermula lebih awal daripada yang dijangkakan. Semua ini membawa kepada pembentukan dan gabungan tulang tengkorak yang tidak betul dan displasia rangka - penurunan tulang panjang, yang disertai dengan kedudukan pendek atau kerdil yang jelas.

Dan dua pertiga daripada kes dwarfisme dikaitkan dengan achondroplasia.

Gejala achondroplasia

Pertumbuhan tulang yang tidak normal menyebabkan gejala klinikal achondroplasia seperti:

• disebut perawakan pendek (kerdil tidak seimbang) dengan ketinggian purata dewasa 123-134 cm;
• memendekkan bahagian proksimal anggota bawah dan atas dengan saiz batang badan yang agak normal;
• jari tangan dan kaki yang dipendekkan;
• kepala yang diperbesarkan (makro atau megalocephaly); [ 3 ]
• ciri-ciri wajah tertentu dalam bentuk dahi yang menonjol dan hipoplasia bahagian tengah muka - jambatan hidung yang tenggelam.
• persimpangan kranioserviks sempit. Sesetengah bayi dengan achondroplasia mati pada tahun pertama kehidupan akibat komplikasi yang berkaitan dengan persimpangan kranioserviks; kajian populasi mencadangkan bahawa lebihan risiko kematian ini mungkin setinggi 7.5% tanpa penilaian dan campur tangan.[ 4 ]
• Disfungsi telinga tengah sering menjadi masalah [ 5 ], dan jika tidak dirawat dengan betul boleh menyebabkan kehilangan pendengaran konduktif yang cukup teruk untuk mengganggu perkembangan pertuturan. Lebih separuh daripada kanak-kanak akan memerlukan tiub penyamaan tekanan. [ 6 ] Secara keseluruhannya, kira-kira 40% orang yang menghidap achondroplasia mengalami kehilangan pendengaran yang ketara dari segi fungsi. Perkembangan bahasa ekspresif juga sering tertangguh, walaupun kekuatan hubungan antara kehilangan pendengaran dan masalah bahasa ekspresif diragui.
• Tunduk pada tibia adalah sangat biasa pada orang dengan achondroplasia. Lebih 90% daripada orang dewasa yang tidak dirawat mempunyai beberapa tahap tunduk.[ 7 ] "Membungkuk" sebenarnya adalah kecacatan kompleks yang terhasil daripada gabungan kecondongan sisi, kilasan dalaman tibia, dan ketidakstabilan dinamik lutut.[ 8 ]

Bayi dengan achondroplasia dicirikan oleh hipotonia otot, yang mana mereka mula belajar kemahiran pergerakan dan berjalan kemudian. Kebolehan kecerdasan dan kognitif tidak terjejas oleh kecacatan perkembangan ini. [ 9 ], [ 10 ]

Akibat dan komplikasi

Jenis displasia osteochondral keturunan ini dicirikan oleh komplikasi dan akibat berikut:

• jangkitan telinga berulang;
• apnea tidur obstruktif;
• hidrosefalus;
• maloklusi dan gigi bengkok:
• ubah bentuk kaki (varus atau valgus) dengan perubahan dalam gaya berjalan;
• lordosis hipertropi tulang belakang lumbar atau kelengkungannya (kyphosis thoracolumbar atau scoliosis lumbar) - dengan sakit belakang apabila berjalan;
• sakit sendi (disebabkan kedudukan tulang yang salah atau mampatan akar saraf);
• Stenosis tulang belakang dan mampatan saraf tunjang; Aduan perubatan yang paling biasa pada masa dewasa ialah stenosis tulang belakang simptomatik yang melibatkan L1-L4. Gejala terdiri daripada klaudikasio yang terputus-putus, boleh diterbalikkan disebabkan oleh senaman kepada disfungsi kaki yang teruk dan tidak dapat dipulihkan dan pengekalan kencing.[ 11 ] Klaudikasio dan stenosis boleh menyebabkan kedua-dua deria (kebas, sakit, berat) dan gejala motor (lemah, tersandung, daya tahan berjalan yang terhad). Klaudikasio vaskular terhasil daripada pembengkakan saluran darah selepas berdiri dan berjalan dan boleh diterbalikkan sepenuhnya dengan rehat. Stenosis tulang belakang adalah lesi sebenar saraf tunjang atau akar saraf oleh tulang stenosis saluran tulang belakang, dan gejalanya tidak dapat dipulihkan. Gejala yang disetempatkan pada dermatom tertentu mungkin disebabkan oleh stenosis foramina akar saraf tertentu.
• pengurangan dinding dada dengan pertumbuhan paru-paru yang terhad dan penurunan fungsi paru-paru (sesak nafas yang teruk). Pada peringkat awal, sekumpulan kecil orang dengan achondroplasia mempunyai masalah paru-paru yang terhad. Payudara kecil dan pematuhan dada yang meningkat bergabung untuk mengakibatkan kapasiti paru-paru berkurangan dan penyakit paru-paru yang menyekat [ 12 ]

Masalah ortopedik lain

• Kelemahan sendi. Kebanyakan sendi adalah hypermobile pada zaman kanak-kanak. Secara amnya, ini mempunyai sedikit kesan, kecuali ketidakstabilan lutut pada sesetengah orang.
• Meniskus sisi diskoid: Keabnormalan struktur yang dikenal pasti baru-baru ini boleh menyebabkan sakit lutut kronik pada sesetengah orang.[ 13 ]
• Arthritis: Pengaktifan konstitutif FGFR-3, seperti dalam achondroplasia, boleh melindungi daripada perkembangan arthritis.[ 14 ]
• Acanthosis nigricans dilihat pada kira-kira 10% orang dengan achondroplasia.[ 15 ] Dalam populasi ini, ia tidak menggambarkan hiperinsulinemia atau keganasan.

Achondroplasia homozigot yang disebabkan oleh varian patogen biallelik pada nukleotida 1138 FGFR3 adalah gangguan teruk dengan penemuan radiologi secara kualitatif berbeza daripada yang dilihat dalam achondroplasia. Kematian awal berpunca daripada kegagalan pernafasan akibat dinding dada yang kecil dan defisit neurologi akibat stenosis serviks medula [Hall 1988].

Diagnostik achondroplasia

Dalam kebanyakan pesakit, diagnosis achondroplasia dibuat berdasarkan tanda klinikal ciri dan penemuan radiografi. Pada bayi atau jika tiada gejala, ujian genetik, seperti analisis karyotype, digunakan untuk membuat diagnosis definitif.[ 16 ]

Apabila melakukan diagnostik pranatal menggunakan kaedah genetik molekul, analisis cecair amniotik atau sampel vilus korionik boleh dilakukan.

Tanda-tanda achondroplasia pada ultrasound janin - pemendekan anggota badan dan ciri-ciri wajah biasa - divisualisasikan selepas 22 minggu kehamilan.

Diagnostik instrumental juga termasuk X-ray rangka atau ultrasound tulang. Dan X-ray mengesahkan diagnosis berdasarkan data seperti tengkorak besar dengan foramen occipital sempit dan pangkalan yang agak kecil; tulang tiub pendek dan rusuk yang dipendekkan; badan vertebra yang pendek dan rata; saluran tulang belakang menyempit, saiz sayap iliac berkurangan.

Diagnosis pembezaan

Diagnostik pembezaan dengan kerdil pituitari, spondyloepiphyseal kongenital dan displasia diastropik, hipokondroplasia, sindrom Shereshevsky-Turner dan Noonan, pseudoachondroplasia adalah perlu. Oleh itu, perbezaan antara pseudoachondroplasia dan achondroplasia ialah pada pesakit dengan kerdil dalam pseudoachondroplasia, saiz kepala dan ciri muka adalah normal.

Rawatan achondroplasia

Cadangan untuk penjagaan kanak-kanak dengan achondroplasia telah digariskan oleh American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Cadangan ini bertujuan untuk memberi panduan dan bukan bertujuan untuk menggantikan pembuatan keputusan individu. Kajian terbaru [Pauli & Botto 2020] juga termasuk garis panduan. Terdapat klinik khusus yang pakar dalam rawatan displasia rangka; pengesyoran mereka mungkin berbeza sedikit daripada pengesyoran am ini.

Pengesyoran termasuk (tetapi tidak terhad kepada) perkara berikut.

Hidrosefalus. Jika tanda-tanda atau simptom peningkatan tekanan intrakranial muncul (cth, pertumbuhan kepala dipercepatkan, fontanel membonjol berterusan, pembesaran urat cetek yang ketara pada muka, kerengsaan, muntah, perubahan penglihatan, sakit kepala), rujukan kepada pakar bedah saraf adalah perlu.

Anggapan etiologi hidrosefalus dalam achondroplasia adalah peningkatan tekanan vena intrakranial akibat stenosis foramina jugular. Oleh itu, rawatan standard adalah ventriculoperitoneal shunting. Walau bagaimanapun, ventrikulostomi ketiga endoskopik mungkin bermanfaat dalam sesetengah individu, [ 17 ] membayangkan bahawa mekanisme lain, seperti halangan saluran keluar ventrikel keempat akibat stenosis kranioserviks, mungkin terlibat.[ 18 ]

Stenosis simpang kranioserviks. Peramal terbaik keperluan untuk penyahmampatan suboccipital:

• Hyperreflexia atau klonus pada bahagian bawah kaki
• Hipopnea pusat pada polysomnography
• Pengurangan saiz foramen magnum seperti yang ditentukan oleh tomografi pengiraan persimpangan kranioserviks dan dibandingkan dengan norma untuk kanak-kanak dengan achondroplasia.[ 19 ]
• Bukti mampatan saraf tunjang dan/atau keabnormalan isyarat berwajaran T2 baru-baru ini telah dicadangkan sebagai faktor lain yang perlu dipertimbangkan semasa membuat keputusan untuk beroperasi.

Sekiranya terdapat tanda-tanda mampatan simptom yang jelas, rujukan segera kepada pakar bedah saraf kanak-kanak harus dibuat untuk pembedahan penyahmampatan. [ 20 ]

Rawatan apnea tidur obstruktif mungkin termasuk:

• Adenotonsilektomi
• Tekanan saluran udara positif
• Trakeostomi dalam kes yang melampau
• Penurunan berat badan

Intervensi ini boleh mengakibatkan peningkatan dalam gangguan tidur dan beberapa peningkatan dalam fungsi neurologi.[ 21 ]

Dalam kes yang jarang berlaku di mana halangan cukup teruk untuk memerlukan trakeostomi, pembedahan kemajuan bahagian tengah muka telah digunakan untuk melegakan halangan saluran pernafasan atas.[ 22 ]

Disfungsi telinga tengah. Jangkitan telinga tengah yang kerap, cecair telinga tengah yang berterusan, dan kehilangan pendengaran seterusnya harus dirawat secara agresif apabila diperlukan. Tiub jangka panjang disyorkan kerana ia sering diperlukan sehingga umur tujuh atau lapan tahun.[ 23 ]

Apabila masalah timbul pada mana-mana umur, adalah disyorkan untuk menggunakan kaedah rawatan yang sesuai.

Bertubuh pendek. Beberapa kajian telah menilai terapi hormon pertumbuhan (GH) sebagai rawatan yang mungkin untuk achondroplasia bertubuh pendek.[ 24 ]

Secara keseluruhan, siri ini dan siri lain menunjukkan pecutan awal pertumbuhan, tetapi kesannya berkurangan dari semasa ke semasa.

Secara purata, anda boleh menjangkakan peningkatan ketinggian dewasa hanya kira-kira 3 cm.

Memanjangkan anggota badan menggunakan pelbagai teknik tetap menjadi pilihan bagi sesetengah orang. Peningkatan ketinggian sehingga 30-35 cm boleh dicapai. [ 25 ] Komplikasi adalah perkara biasa dan boleh menjadi serius.

Walaupun sesetengah peguam bela melakukan prosedur ini seawal usia enam hingga lapan tahun, ramai pakar pediatrik, pakar genetik klinikal dan ahli etika menyokong penangguhan pembedahan sedemikian sehingga orang muda dapat mengambil bahagian dalam membuat keputusan termaklum.

Sekurang-kurangnya di Amerika Utara, hanya sebahagian kecil individu yang terjejas memilih untuk menjalani pemanjangan anggota badan lanjutan. Lembaga Penasihat Perubatan Little People of America telah mengeluarkan kenyataan mengenai penggunaan pemanjangan anggota lanjutan.

Obesiti: Langkah-langkah untuk mencegah obesiti harus bermula pada peringkat awal kanak-kanak. Rawatan standard untuk obesiti harus berkesan pada orang yang mengalami achondroplasia, walaupun keperluan kalori lebih rendah. [ 26 ]

Carta berat standard dan berat-untuk-tinggi khusus untuk achondroplasia harus digunakan untuk menjejaki kemajuan. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa lengkung ini bukanlah lengkung berat-untuk-tinggi yang sempurna; ia diperoleh daripada beribu-ribu titik data daripada orang yang mempunyai achondroplasia.

Piawaian indeks jisim badan (BMI) dibangunkan untuk kanak-kanak berumur 16 tahun ke bawah. [ 27 ] BMI tidak diseragamkan untuk orang dewasa dengan achondroplasia; perbandingan keluk BMI untuk ketinggian purata akan memberikan hasil yang mengelirukan. [ 28 ]

Kecacatan bentuk Varus. Susulan ortopedik tahunan oleh sama ada pembekal yang biasa dengan achondroplasia atau pakar bedah ortopedik adalah disyorkan. Kriteria untuk campur tangan pembedahan telah diterbitkan.[ 29 ]

Kehadiran lengkung simptom progresif memerlukan rujukan kepada pakar ortopedik. Kecacatan varus tanpa gejala itu sendiri biasanya tidak memerlukan pembetulan pembedahan. Pelbagai intervensi boleh dipilih (cth, pertumbuhan berpandu menggunakan lapan plat, osteotomi valgus, dan osteotomi derotasional). Tiada kajian terkawal yang membandingkan keputusan pilihan rawatan.

Kyphosis. Bayi dengan achondroplasia sering mengalami kyphosis yang fleksibel. Protokol tersedia untuk membantu mencegah perkembangan kyphosis sudut tetap, yang termasuk mengelakkan kereta sorong fleksibel, buaian dan pembawa bayi. Nasihat terhadap duduk tanpa sokongan; sentiasa gunakan tekanan balas ke belakang semasa memegang bayi.

• Kyphosis bertambah baik dengan ketara atau sembuh pada kebanyakan kanak-kanak selepas mengamalkan postur ortogred dan mula berjalan. [ 30 ]
• Pada kanak-kanak yang tidak remit secara spontan selepas meningkatkan kekuatan batang dan mula berjalan, pendakap biasanya mencukupi untuk mengelakkan kegigihan kyphosis thoracolumbar.[ 31 ]
• Jika kyphosis teruk berterusan, pembedahan tulang belakang mungkin diperlukan untuk mengelakkan komplikasi neurologi.[ 32 ]

Stenosis tulang belakang: Jika tanda-tanda dan/atau gejala stenosis tulang belakang yang teruk berlaku, rujukan segera kepada pakar pembedahan adalah perlu.

Laminektomi lanjutan dan lebar biasanya disyorkan. Keberkaitan prosedur bergantung pada tahap (contohnya toraks atau lumbar) dan tahap stenosis. Pesakit mempunyai hasil yang lebih baik dan fungsi yang lebih baik lebih cepat mereka menjalani pembedahan selepas timbulnya gejala [ 33 ]

Imunisasi: Tiada apa-apa tentang achondroplasia menghalang semua imunisasi rutin. Memandangkan peningkatan risiko pernafasan, vaksin DTaP, pneumokokal dan influenza amat penting.

Keperluan Penyesuaian: Kerana kedudukan yang pendek, pengubahsuaian persekitaran mungkin diperlukan. Di sekolah, ini mungkin termasuk najis, suis lampu yang diturunkan, tandas dengan ketinggian yang sesuai atau cara akses lain, meja bawah dan tempat letak kaki di hadapan kerusi. Semua kanak-kanak sepatutnya boleh keluar dari bangunan secara bebas sekiranya berlaku kecemasan. Tangan yang kecil dan tendon yang lemah mungkin menyukarkan kemahiran motor halus. Penginapan yang sesuai termasuk menggunakan papan kekunci yang lebih kecil, pen berwajaran dan permukaan tulisan yang lebih licin. Kebanyakan kanak-kanak harus mempunyai pelan IEP atau 504.

Sambungan pedal hampir selalu diperlukan untuk menunggang. Pengubahsuaian stesen kerja seperti meja bawah, papan kekunci yang lebih kecil, anak tangga dan akses tandas juga mungkin diperlukan.

Sosialisasi: Oleh kerana kedudukan pendek yang sangat ketara dikaitkan dengan achondroplasia, individu yang terjejas dan keluarga mereka mungkin mengalami kesukaran untuk bersosial dan menyesuaikan diri dengan sekolah.

Kumpulan sokongan seperti Little People of America, Inc (LPA) boleh membantu keluarga menangani isu ini melalui sokongan rakan sebaya, contoh peribadi dan program kesedaran sosial.

Maklumat mengenai pekerjaan, pendidikan, hak hilang upaya, pengambilan anak pendek, isu perubatan, pakaian yang sesuai, peranti penyesuaian dan keibubapaan boleh didapati melalui surat berita nasional, seminar dan bengkel.

Tiada ubat atau rawatan bukan ubat yang boleh menyembuhkan kecacatan kongenital ini.

Terapi fizikal paling kerap digunakan; rawatan juga mungkin diperlukan untuk hidrosefalus (melalui shunt atau ventrikulostomi endoskopik), obesiti, [ 34 ] apnea, [ 35 ] jangkitan telinga tengah, atau stenosis tulang belakang.

Di sesetengah klinik, selepas kanak-kanak mencapai umur lima hingga tujuh tahun, mereka menjalankan rawatan pembedahan: memanjangkan tulang tulang kering, paha dan juga tulang bahu atau membetulkan kecacatan - dengan bantuan operasi dan peranti ortopedik khas - dalam tiga hingga empat peringkat, setiap satu berlangsung sehingga 6-12 bulan.

Terapi dalam siasatan

Pentadbiran analog peptida natriuretik C-jenis sedang menjalani ujian klinikal. Keputusan awal telah menunjukkan bahawa ia boleh diterima dengan baik dan mengakibatkan peningkatan dalam halaju pertumbuhan daripada garis dasar pada kanak-kanak dengan achondroplasia ( tapak percubaan ). [ 36 ] Conjugated C-type natriuretic peptide juga sedang menjalani ujian klinikal. [ 37 ] Pertimbangan lain termasuk perencatan tyrosine kinase [ 38 ], meclizine [ 39 ], dan umpan FGFR3 manusia rekombinan larut. [ 40 ]

Cari clinicaltrials.gov di AS dan Pendaftaran Ujian Klinikal EU di Eropah untuk mendapatkan maklumat tentang ujian klinikal untuk pelbagai jenis penyakit dan keadaan.

Pencegahan

Satu-satunya langkah pencegahan ialah diagnosis pranatal penyakit kongenital. [ 41 ], [ 42 ]

Ramalan

Berapa lama penghidap achondroplasia hidup? Kira-kira 10 tahun kurang daripada jangka hayat purata.

Oleh kerana perubahan patologi dalam tisu tulang dan sendi membawa kepada batasan penjagaan diri dan mobiliti, kanak-kanak dengan diagnosis ini diberi status kurang upaya. Dalam jangka panjang, kebanyakan pesakit mempunyai prognosis yang normal, tetapi dengan usia, terdapat peningkatan risiko penyakit jantung. [ 43 ]