Penyebab sebenar perkembangan kanser zakar belum sepenuhnya ditubuhkan. Adalah diketahui bahawa peranan negatif dimainkan oleh kerengsaan kronik smegma kulup kulit dan produk penguraian bakteria sel-sel epitelium exfoliated, jadi pada lelaki menjalani berkhatan, kemungkinan mendapat kanser zakar adalah lebih rendah daripada lelaki dengan kulup disimpan.