Rawatan glomerulonephritis

Rawatan glomerulonephritis mempunyai objektif berikut:

• untuk menilai sejauh mana aktiviti dan kebarangkalian perkembangan nefritis dan sama ada ia mewajarkan risiko menggunakan campur tangan terapeutik tertentu;
• mencapai pembalikan kerosakan buah pinggang (idealnya, pemulihan lengkap);
• menghentikan perkembangan nefritis atau sekurang-kurangnya memperlahankan kadar peningkatan kegagalan buah pinggang.

Rawatan etiologi glomerulonephritis

Pembalikan kerosakan buah pinggang boleh dicapai terutamanya dengan pendekatan etiologi untuk rawatan, tetapi rawatan glomerulonephritis seperti itu hanya mungkin dalam beberapa pesakit. Rawatan etiologi ialah penggunaan antibiotik untuk nefritis poststreptokokus dan nefritis yang dikaitkan dengan endokarditis infektif subakut; ubat antiviral untuk glomerulonephritis yang berkaitan dengan virus; rawatan khusus sifilis dan malaria, nefritis paratuberculous dengan pembebasan daripada kompleks imun dan penyembuhan lengkap; penyingkiran tumor dalam sindrom nefrotik paraneoplastik; pemberhentian ubat yang sepadan yang menyebabkan nefritis akibat dadah; pantang berterusan dalam nefritis alkohol, pengecualian faktor alergen dalam nefritis atopik.

Kemungkinan perkembangan terbalik dengan penghapusan faktor etiologi yang tepat pada masanya agak nyata, seperti yang dibuktikan oleh pemerhatian kami terhadap pesakit dengan nefritis yang disebabkan oleh endokarditis infektif subakut, nefritis paraneoplastik, nefritis IgA paratuberculous, dll.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Rawatan patogenetik glomerulonephritis

Rawatan patogenetik glomerulonephritis, bertujuan untuk pautan tertentu patogenesis: proses imun, keradangan, pembekuan intravaskular, boleh membawa kepada perkembangan terbalik glomerulonephritis, menghentikan atau memperlahankan perkembangannya. Pada tahap tertentu, terapi antihipertensi dan, dalam beberapa kes, terapi diuretik juga berkaitan dengan rawatan patogenetik.

Kebanyakan cara terapi patogenetik nefritis ( glucocorticoids, cytostatics, termasuk yang terpilih, heparin, plasmapheresis) mempunyai pelbagai tindakan, mengganggu proses homeostatik, sering menyebabkan komplikasi yang teruk, yang membolehkan mereka dipanggil kaedah terapi "aktif" atau "agresif" nefritis. Pelantikan terapi aktif ditunjukkan pada peringkat nefritis apabila peranan proses imun-inflamasi atau proses pembekuan intravaskular dalam perkembangan penyakit adalah jelas.

Penilaian komprehensif manifestasi klinikal dan gambaran morfologi penyakit adalah pendekatan optimum untuk menentukan tahap aktiviti proses dan keterukan nefrosklerosis.

Rawatan glomerulonephritis adalah seperti berikut:

• dalam kes aktiviti tinggi glomerulonephritis, terutamanya glomerulonephritis dengan sindrom nefrotik, terapi imunosupresif diperlukan. Hanya dengan adanya kontraindikasi terhadap terapi aktif atau kemustahilan pelaksanaannya atas sebab tertentu adalah rawatan simptomatik terhad, serta preskripsi perencat ACE dan statin;
• dalam kes sindrom nefrotik yang baru dibangunkan, terutamanya tanpa hematuria dan hipertensi, rawatan glomerulonephritis dengan glucocorticoids ditunjukkan. Dalam kambuh berikutnya, rawatan bermula dengan glukokortikoid (jika episod pertama rawatan glukokortikoid berkesan), maka sitostatik atau siklosporin ditetapkan;
• dalam bentuk nefritis progresif (dengan peningkatan pesat dalam tahap kreatinin), dos besar glukokortikoid dan sitostatik ditetapkan secara lisan dan/atau dalam bentuk nadi;
• dalam nefritis laten dengan proteinuria> 1 g / hari, perencat ACE ditunjukkan;
• Tiada taktik tunggal untuk bentuk hematurik (lihat "Rawatan nefropati IgA").

Pada masa ini, kumpulan ubat berikut digunakan untuk merawat nefritis: glukokortikoid, sitostatik, perencat ACE, antikoagulan, agen antiplatelet, ubat penurun lipid; dalam beberapa situasi, kaedah imunosupresi "mekanikal" - plasmapheresis - adalah sangat penting.

Glukokortikoid dan rawatan glomerulonephritis

Glukokortikoid kekal sebagai salah satu kaedah utama terapi patogenetik untuk nefritis selama beberapa dekad.

Mekanisme tindakan

Glukokortikoid mempunyai kedua-dua kesan anti-radang dan imunosupresif, mengganggu, di satu pihak, dengan fungsi semua sel radang dan pembentukan faktor keradangan humoral, dan sebaliknya, dengan tindak balas imun, lebih-lebih lagi dengan selular daripada humoral.

Mekanisme utama tindakan glukokortikoid yang membawa kepada penindasan tindak balas keradangan dan tindak balas imun ialah:

• pengagihan semula sel-sel radang dan sistem imun dari aliran darah ke organ lain sistem imun, yang mengurangkan aliran mereka ke tapak keradangan dan dengan itu menghalang perkembangan tindak balas keradangan;
• penindasan pengeluaran banyak mediator yang terlibat dalam pelaksanaan dan kegigihan tindak balas dan keradangan imun (sitokin, metabolit asid arakidonik, radikal oksigen aktif, enzim proteolitik, dll.), serta penurunan sensitiviti sel-sel radang dan imun terhadap mediator ini (penindasan sintesis reseptor membran untuk sitokin, dll.).

Kesan pada tindak balas keradangan

Glukokortikoid mengganggu semua peringkat tindak balas keradangan. Tahap aktiviti anti-radang glukokortikoid dikaitkan dengan kepekatannya di tapak keradangan, oleh itu ia bergantung kepada dos dan laluan pentadbiran.

Glukokortikoid mengganggu lekatan neutrofil ke endothelium kapilari, menghalang kemasukan makrofaj, menjejaskan fungsinya, menyekat pembebasan sitokin (IL-1, IL-6, TNF-a, dll.), dan juga menyekat pengeluaran enzim proteolitik tertentu oleh makrofaj (kolagenase, elastase, elastik); pada masa yang sama, glukokortikoid menghalang aktiviti antitumor dan antimikrob makrofaj.

Di samping itu, apabila diberikan secara intravena dalam dos yang tinggi, glukokortikoid mengubah struktur kimia membran bawah tanah glomerular, mengakibatkan penurunan proteinuria.

Kesan terhadap tindak balas imun

Pada manusia, glukokortikoid menyebabkan limfopenia sementara, menyekat pembentangan antigen kepada sel T oleh makrofaj, dan pengaktifan limfosit T (disebabkan oleh penurunan dalam pengeluaran IL-2) - penolong, penindas, dan subpopulasi sitotoksik.

Tidak seperti sel T, sel B kurang sensitif terhadap glukokortikoid. Kesan glukokortikoid pada pengeluaran antibodi bergantung kepada dos: dos yang rendah tidak menjejaskannya, manakala dos yang tinggi boleh mengurangkan tahap imunoglobulin (disebabkan oleh penindasan aktiviti pembantu T).

Apabila diberikan secara intravena dalam dos yang tinggi, glukokortikoid mempunyai kesan yang lebih ketara pada sel T: penindasan pengeluaran sejumlah sitokin yang meningkatkan kebolehtelapan membran bawah tanah glomerular; pengurangan kebolehtelapan vaskular yang disebabkan oleh kompleks imun.

Dari perspektif klinikal, adalah penting untuk diingat bahawa dos glukokortikoid yang lebih rendah diperlukan untuk menyekat penghijrahan leukosit ke tapak keradangan dan tindak balas imun selular, manakala dos glukokortikoid yang lebih tinggi diperlukan untuk menyekat aktiviti fungsi leukosit dan imuniti humoral.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Petunjuk untuk penggunaan glukokortikoid dalam nefritis

Petunjuk umum untuk pentadbiran glukokortikoid untuk nefritis adalah:

• aktiviti ketara proses buah pinggang;
• kehadiran sindrom nefrotik tanpa tekanan darah tinggi dan hematuria (secara morfologi - perubahan minimum dalam glomeruli, mesangioproliferatif dan nefritis membran).

Rawatan kurang menjanjikan dalam glomerulosklerosis segmental fokus, glomerulonefritis mesangiocapillary dan glomerulosklerosis meresap akibat daripada sebarang varian glomerulonephritis.

Petunjuk khusus untuk varian klinikal dan morfologi glomerulonefritis individu akan dibincangkan di bawah.

Kaedah (skim) terapi glukokortikoid untuk nefritis

Terdapat pelbagai cara (mod) menggunakan glucocorticoids dalam glomerulonephritis. Untuk mencapai kepekatan glukokortikoid yang berkesan di kawasan keradangan imun dan edema dalam tisu buah pinggang, di mana aliran darah berkurangan dengan ketara, 2 cara pemberian glukokortikoid adalah berkesan - pentadbiran harian jangka panjang dos tinggi dan sederhana tinggi glukokortikoid (prednisolone) secara lisan dan pentadbiran intravena dos ultra-tinggi (dipanggil denyutan nadi (dipanggil nadi) atau premethylcorticoids (dipanggil nadi glukokortikoid).

Mengambil dos tinggi prednisolon secara lisan setiap hari

Bergantung kepada keparahan glomerulonephritis, dos tinggi prednisolon [1-2 mg/kg/hari) selama 1-2 bulan] boleh diberikan secara lisan dalam 2-3 dos (bahagian utama pada waktu pagi) atau sekali pada waktu pagi. Dalam kes pertama, dengan pentadbiran pecahan prednisolone, kawalan keradangan buah pinggang yang lebih baik dicapai, tetapi kesan sampingan segera berkembang lebih kerap dan lebih ketara. Oleh itu, sesetengah penulis mengesyorkan menukar pesakit daripada pecahan kepada pentadbiran tunggal pada peluang pertama (tanda-tanda klinikal peningkatan). Kemudian, apabila mencapai kesan positif, dos harian perlahan-lahan dikurangkan kepada dos penyelenggaraan minimum yang mungkin.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Mengambil dos tinggi prednisolon setiap hari

Apabila glukokortikoid diambil setiap hari, fungsi sistem hipotalamus-pituitari-adrenal ditindas pada tahap yang lebih rendah berbanding apabila diambil setiap hari. Dalam kes ini, dos prednisolon yang diambil oleh pesakit setiap hari sekali pada waktu pagi adalah bersamaan dengan dos harian dua kali ganda pengambilan harian. Kaedah ini paling kerap digunakan dalam amalan pediatrik, kurang kerap pada orang dewasa. Keberkesanan adalah hampir dengan skim yang diterima umum, tetapi kesan sampingan diperhatikan kurang kerap, dan keterlambatan pertumbuhan tidak diperhatikan pada kanak-kanak. Rejimen bergantian sedemikian ditunjukkan terutamanya untuk terapi penyelenggaraan.

Terapi nadi methylprednisolone

Untuk mencapai kepekatan glukokortikoid plasma yang sangat tinggi dengan cepat, denyutan metilprednisolone intravena telah digunakan selama bertahun-tahun untuk merawat krisis penolakan allograf buah pinggang. Kadar komplikasi umumnya rendah. Pendekatan yang sama digunakan untuk merawat glomerulonefritis bulan sabit progresif yang cepat dan bentuk glomerulonefritis teruk lain dengan atau tanpa pembentukan sabit (cth, glomerulonefritis proliferatif meresap pada pesakit dengan lupus erythematosus sistemik). Prosedur ini melibatkan infusi titisan intravena 0.5-1.5 g methylprednisolone (atau prednisolone, yang agak kurang berkesan dalam keadaan ini) selama 20-40 minit, diulang dua kali lagi pada hari-hari berikutnya untuk mencapai jumlah dos 3-4 g. Dengan pengalaman hampir 30 tahun menggunakan kaedah pentadbiran glukokortikoid ini (sejak 1977), kami menganggapnya sebagai kaedah yang agak selamat untuk mencapai kawalan dengan cepat ke atas keradangan glomerular yang teruk. Kaedah ini dikontraindikasikan pada pesakit dengan hipertensi yang teruk, serta miokarditis atau kardiomiopati yang teruk.

Terapi sokongan

Selepas kursus rawatan dengan dos yang tinggi (biasanya selama 2 bulan), dos dikurangkan (biasanya untuk tempoh yang sama, dan lebih perlahan dalam kes penyakit sistemik) kepada dos penyelenggaraan (10-20 mg / hari). Tempoh terapi penyelenggaraan ditentukan secara empirik, biasanya 2 bulan, kadang-kadang (terutamanya dalam kes glomerulonephritis yang dikaitkan dengan penyakit sistemik) terapi penyelenggaraan yang lebih lama diperlukan, walaupun selama beberapa tahun, semasa mengambil ubat setiap hari menyebabkan kesan sampingan yang lebih sedikit daripada terapi glukokortikoid harian, termasuk apabila dos glukokortikoid untuk terapi bergantian adalah 2-3 kali lebih tinggi daripada dengan pentadbiran harian. Dalam hal ini, taktik terbaik terapi penyelenggaraan dengan glukokortikoid dianggap sebagai pengurangan dalam dos harian ke tahap paling rendah yang mungkin, dan kemudian peralihan kepada rejimen berselang-seli menggunakan dos 2 kali ganda pentadbiran harian.

Sekiranya dos glukokortikoid yang tidak boleh diterima diperlukan untuk menyekat aktiviti glomerulonephritis atau mengekalkan fungsi buah pinggang yang normal, jika kesan sampingan terapi glukokortikoid cepat muncul, adalah dinasihatkan untuk menetapkan ubat sitostatik. Ini membolehkan penggunaan glukokortikoid dos yang lebih kecil dan dengan itu mengurangkan risiko kesan sampingan.

Kesan sampingan glukokortikoid

Kesan buruk glukokortikoid mungkin berlaku dengan cepat (euforia, kemurungan, insomnia, selera makan meningkat, psikosis kortikosteroid, pengekalan cecair, toleransi glukosa menurun) dan beberapa lama selepas permulaan rawatan (obesiti, miopati, striae, atrofi kulit, hirsutisme, katarak, terencat pertumbuhan, diabetes steroid, osteoporosis dan aseptik nekrosis tulang dan jangkitan saraf optik). Yang pertama hilang selepas pemberhentian terapi glukokortikoid, yang kedua mungkin berterusan untuk masa yang lama.

Penarikan glukokortikoid secara tiba-tiba selepas penggunaan jangka panjang membawa kepada krisis adrenal yang mengancam nyawa. Tanda-tanda krisis adrenal yang akan datang termasuk rasa tidak enak badan, demam, sakit otot dan sakit kepala, berpeluh, dan hipotensi dengan anggota badan yang hangat akibat pembesaran saluran periferal.

Ubat sitostatik (sitotoksik) dan rawatan glomerulonefritis

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Agen pengalkilasi (cyclophosphamide dan chlorbutin)

Cyclophosphamide (CFA) dan chlorbutin adalah sebatian alkylating yang, apabila diambil secara lisan, diserap dalam usus dan kemudian ditukar menjadi metabolit aktif dalam hati. Mekanisme utama tindakan metabolit ini ialah penghubung silang asid nukleik, yang mengganggu proses maklumat transkripsi yang diperlukan untuk sintesis protein dan, dengan itu, pembahagian sel.

[ 26 ], [ 27 ]

Cyclophosphamide

Separuh hayat cyclophosphamide adalah 6 jam, dan ia dipanjangkan dengan pentadbiran serentak allopurinol. Dalam dos yang sangat tinggi, cyclophosphamide menyekat pembahagian semua sel dalam badan, dengan kesan penindasan sumsum tulang secara klinikal paling penting. Apabila diambil secara lisan dalam dos yang mengurangkan kiraan sel darah putih kepada 3,000 sel/µl (kiraan neutrofil 1,500 sel/µl), tindak balas imun terhadap antigen baharu (diantarakan oleh kedua-dua sel T dan B) ditindas. Pada dos ini, cyclophosphamide mempunyai kesan kurang pada keradangan, boleh menyekat percambahan fibroblast dan dengan itu perkembangan fibrosis, tetapi kesan utamanya adalah penindasan sistem imun.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Mengambil cyclophosphamide secara lisan

Cyclophosphamide biasanya diambil secara lisan pada dos 2-2.5 mg / (kg x hari). Dalam kerosakan buah pinggang yang teruk (seperti glomerulonephritis progresif cepat) dalam vaskulitis sistemik, dos 3.5-4 mg / kg x hari boleh dimulakan). Penurunan bilangan leukosit dalam darah periferi dijangka kira-kira 3500 sel / μl (tetapi tidak kurang daripada 3000 sel / μl), manakala kandungan neutrofil hendaklah 1000-1500 sel / μl. Bilangan leukosit berkurangan selama beberapa hari atau minggu. Dalam tempoh induksi imunosupresi ini, adalah sangat penting untuk memeriksa bilangan leukosit dalam darah periferi sekurang-kurangnya setiap hari, supaya jika bilangan leukosit berkurangan di bawah paras yang dibenarkan, dos ubat boleh dikurangkan atau dibatalkan.

Dari saat tahap leukosit menjadi stabil, kandungannya harus dipantau sekurang-kurangnya sekali setiap 2 minggu. Dari masa ke masa, dos cyclophosphamide yang diperlukan untuk mengekalkan leukosit pada tahap yang sepatutnya mesti dikurangkan. Jika prednisolone (yang melindungi sumsum tulang daripada penindasan) ditetapkan serentak dengan cyclophosphamide, maka apabila dos prednisolone dikurangkan, dos cyclophosphamide juga mesti dikurangkan.

Kesan sampingan rawatan cyclophosphamide

Kesan sampingan semasa rawatan dengan cyclophosphamide mungkin jangka pendek, hilang selepas pemberhentian rawatan (loya, muntah, cirit-birit, alopecia dan jangkitan yang berkembang semasa tempoh leukopenia), dan jangka panjang (kegagalan gonad dengan kemungkinan ketidaksuburan berikutnya, yang pesakit harus diberi amaran tentang; jangkitan hemoragik, cystitis tumor, dan kesan kronik). Dengan dos kumulatif sehingga 200 mg/kg, kebarangkalian kesan sampingan yang teruk adalah rendah, tetapi ia meningkat dengan ketara dengan dos kumulatif melebihi 700 mg/kg. Dalam hal ini, apabila membuat keputusan mengenai rawatan jangka panjang dengan cyclophosphamide, pesakit (terutama lelaki muda) harus dimaklumkan tentang kemungkinan komplikasi. Dengan dos yang sangat tinggi, sindrom rembesan ADH yang tidak sesuai boleh berkembang.

Terapi nadi cyclophosphamide intravena

Sekumpulan pakar nefrologi yang diketuai oleh J. Balow dan A. Steinberg (National Institutes of Health, USA) mencadangkan "terapi nadi" cyclophosphamide untuk rawatan pesakit lupus glomerulonephritis pada awal 1980-an. Ia pada masa ini dianggap sangat berkesan dan pada masa yang sama mempunyai kesan sampingan yang lebih sedikit daripada cyclophosphamide oral konvensional. Dos 0.5-2.0 g/m2 kawasan permukaan badan telah digunakan ^, menyebabkan penurunan paras leukosit kepada maksimum 2000-3000 sel/μl, yang berlaku antara hari ke-8 dan ke-12, kemudian leukosit kembali normal kira-kira pada minggu ke-3. Pulse digunakan setiap 3 bulan, tempoh rawatan adalah 2 tahun atau lebih. Didapati bahawa kekerapan komplikasi dari pundi kencing dengan rejimen ini (1 nadi dalam 3 bulan) berkurangan dengan ketara. Ini mungkin disebabkan oleh fakta bahawa tempoh sentuhan metabolit toksik cyclophosphamide dengan dinding pundi kencing dikurangkan kepada kira-kira 36 jam setiap 3 bulan dan jumlah dos ubat selama 3 bulan ini juga dikurangkan. Jangkitan, kedua-dua teruk dan kurang teruk (cth, herpes zoster), terus diperhatikan, terutamanya semasa tempoh penurunan maksimum dalam bilangan sel darah putih. Amenorea kekal sebagai masalah serius, walaupun kejadiannya agak berkurangan (45% dan bukannya 71%, yang diperhatikan dengan terapi oral jangka panjang).

Pada tahun-tahun berikutnya, pusat kami dan beberapa pusat lain mencadangkan mod baharu penggunaan cyclophosphamide, khususnya, meningkatkan kadar nadi kepada sekali sebulan dalam fasa awal terapi untuk lupus dan glomerulonephritis idiopatik kronik. Keberkesanan rawatan boleh dinilai tidak lebih awal daripada selepas 6 bulan. Sekiranya terdapat tanda-tanda peningkatan, teruskan rawatan glomerulonephritis selama 3 bulan lagi; selepas itu, jika perlu meneruskan rawatan, selang antara nadi perlu ditingkatkan kepada 2-3 bulan. Risiko mendapat kesan sampingan bergantung kepada jumlah dos ubat.

Apabila mentadbir terapi nadi dengan cyclophosphamide, syarat berikut mesti dipenuhi:

• Untuk mengelakkan penindasan sumsum tulang yang teruk, dos ubat harus sesuai dengan tahap SCF, kerana metabolit siklofosfamid dikumuhkan oleh buah pinggang (ubat ini diberikan secara intravena dalam 150-200 ml larutan natrium klorida isotonik selama 30-60 minit):
  • dengan CF biasa - 15 mg/kg berat badan pesakit (atau kira-kira 0.6-0.75 g/m2 ^permukaan badan);
  • dengan CF kurang daripada 30 ml/min - 10 mg/kg (atau kira-kira 0.5 g/m2 ⁾.
• Pemantauan ketat tahap leukosit diperlukan pada hari ke-10 dan ke-14 selepas terapi nadi: jika tahap leukosit turun kepada <2000 sel/μl, kurangkan dos seterusnya sebanyak 25%; jika paras leukosit ialah >4000 sel/μl, tingkatkan dos seterusnya siklofosfamid sebanyak 25% (sehingga 1 g/m2 ⁾;
• Untuk mengelakkan loya dan muntah, antagonis reseptor serotonin disyorkan: cerucal 10 mg 3 kali sehari, ondansetron 4-8 mg secara lisan 3-4 kali setiap 4 jam (sebagai alternatif - navoban atau latran); boleh digabungkan dengan satu dos 10 mg dexamethasone secara lisan;
• untuk mengelakkan kesan toksik metabolit cyclophosphamide pada membran mukus pundi kencing: rangsangan kencing yang kerap (peningkatan pengambilan cecair) dan mengambil mesna, yang mengikat metabolit toksik dalam pundi kencing (4 kali setiap 3 jam, jumlah dos sepadan dengan 80% daripada dos cyclophosphamide).

Menggunakan kaedah pemodelan matematik, ciri prognostik telah dikenal pasti yang membolehkan seseorang meramalkan lebih awal sensitiviti pesakit terhadap terapi dengan dos ultra-tinggi siklofosfamid, dengan itu mengelakkan preskripsi imunosupresan yang tidak wajar. Keputusan analisis yang dijalankan pada 44 pesakit dengan glomerulonephritis menunjukkan bahawa:

• rawatan glomerulonephritis dengan dos ultra-tinggi cyclophosphamide diterima dengan memuaskan oleh majoriti (89%) pesakit dengan glomerulonephritis kronik;
• menjelang akhir rawatan, kesan positif direkodkan pada hampir 50% pesakit yang sebelumnya tahan terhadap terapi imunosupresif oral;
• hasil jangka panjang yang baik boleh dijangkakan pada pesakit dengan tahap kreatinin normal dan tempoh penyakit tidak lebih daripada 2 tahun. Ketepatan prognosis (terutama dengan tahap kreatinin yang tinggi dan tempoh penyakit lebih daripada 2 tahun) ditingkatkan dengan melakukan biopsi buah pinggang: kecekapan yang lebih tinggi boleh diandaikan untuk MN, MPGN dan MCGN, lebih rendah - untuk glomerulosklerosis segmental fokus dan glomerulonefritis sclerosing. Walau bagaimanapun, tahap aktiviti proses keradangan imun adalah penting: untuk semua varian morfologi, kelangsungan hidup lebih tinggi dengan indeks aktiviti morfologi yang tinggi;
• untuk mencapai kesan (pada pesakit yang berpotensi sensitif kepada cyclophosphamide), rawatan jangka panjang glomerulonephritis adalah perlu (sekurang-kurangnya 6.0 g cyclophosphamide selama 6 bulan atau lebih). Rawatan yang tidak mencukupi secara ketara memburukkan prognosis, terutamanya dengan tahap kreatinin yang tinggi;
• tindak balas positif daripada pesakit pada akhir rawatan (pengampunan lengkap atau separa) adalah penunjuk prognosis jangka panjang yang baik;
• kekurangan jawapan segera menjadikan prognosis yang baik tidak mungkin.

Klorbutin

Ia ditetapkan pada dos 0.1-0.2 mg/kg x hari). Separuh hayat ialah 1 jam; ia dimetabolismekan sepenuhnya. Klorbutin bertindak lebih perlahan daripada cyclophosphamide, dan penindasan sumsum tulang yang berkaitan berkembang kurang cepat dan selalunya boleh diterbalikkan. Kesan sampingan termasuk gangguan gastrousus dan kegagalan gonad. Kesan sampingan yang kurang biasa termasuk fibrosis pulmonari, sawan, dermatitis, dan kerosakan hati toksik. Tumor berkembang kurang kerap berbanding dengan cyclophosphamide.

Pada lelaki muda, cyclophosphamide adalah lebih baik (kurang gonadotoksik daripada chlorbutin) pada dos <2 mg/(kg x hari); pada wanita dan lelaki tua - chlorbutin (ovari kurang sensitif terhadap kesan toksik ubat pengalkilasi) pada dos 0.15 mg/(kg x hari).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolit dan rawatan glomerulonephritis

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azathioprine

Azathioprine, analog hipoksantin asas purin, adalah terbitan 6-mercaptopurine. Metabolit azathioprine menghalang enzim yang diperlukan untuk sintesis DNA, dengan itu menyekat sebarang tindak balas imun yang memerlukan pembahagian sel. Azathioprine diambil pada dos 1-3 mg/mg/kg/hari, dengan dos dipilih sedemikian rupa untuk mengekalkan kiraan sel darah putih sekurang-kurangnya 5000 sel/μl. Kesan sampingan utama adalah penindasan sumsum tulang, terutamanya neugropenia dengan perkembangan jangkitan. Komplikasi lain termasuk anemia, trombositopenia, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopecia, gangguan gastrousus, dan peningkatan risiko tumor, terutamanya kanser kulit dan limfoma.

Secara umum, berbanding dengan cyclophosphamide, azathioprine bertindak kurang aktif pada keradangan buah pinggang, tetapi menyebabkan komplikasi teruk yang lebih sedikit. Pada pesakit dengan tanda-tanda kegagalan buah pinggang, azathioprine tidak disyorkan untuk ditetapkan bersama-sama dengan allopurinol, yang menghalang ketidakaktifannya.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Imunosupresan terpilih dan rawatan glomerulonephritis

Siklosporin A

Cyclosporine A ialah polipeptida kitaran yang berasal dari kulat, disintesis pada tahun 1980. Ia disingkirkan daripada badan oleh hati melalui saluran hempedu. Kesan siklosporin A pada tindak balas imun adalah disebabkan oleh penindasan bukan sahaja aktiviti pembantu T pada masa pembentangan antigen, tetapi juga pengeluaran interleukin-2, percambahan sel T sitotoksik, dan secara tidak langsung (melalui penindasan sel T) pengaktifan sel B. Cyclosporine A tidak mempunyai kesan ke atas tindak balas antibodi yang telah dibangunkan.

Pengalaman terbesar dengan penggunaan siklosporin A telah terkumpul dalam pemindahan buah pinggang. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, ia telah digunakan untuk merawat sindrom nefrotik yang tahan steroid, dengan dos yang lebih rendah ditetapkan untuk mencegah nefrotoksisiti berbanding dengan pemindahan buah pinggang. Menurut beberapa data, berbeza dengan pesakit dengan buah pinggang yang dipindahkan, keberkesanan siklosporin A pada pesakit dengan glomerulonephritis tidak begitu jelas berkaitan dengan kepekatan ubat dalam plasma darah.

Cyclosporine A mungkin merupakan rawatan alternatif untuk pesakit dengan glomerulonephritis dengan sindrom nefrotik yang tahan steroid atau bergantung kepada steroid. Ini terutamanya pesakit yang mengalami perubahan minimum (lipoid nephrosis) dan glomerulosklerosis segmental fokus, dalam patogenesis yang mana hiperproduksi limfokin, yang ditindas oleh siklosporin A, memainkan peranan.

Kekerapan hasil rawatan positif adalah kira-kira 80% dengan perubahan yang minimum, dan 50% dengan FSGS. Dalam pemerhatian kami, rawatan glomerulonephritis dengan siklosporin A disertai dengan remisi dalam 20 daripada 25 pesakit dengan sindrom nefrotik yang bergantung kepada steroid dan tahan steroid.

Sebelum rawatan, biopsi buah pinggang adalah wajib: sklerosis interstisial, atrofi tiub atau kerosakan vaskular menghalang pentadbiran siklosporin A. Pada pesakit berumur lebih dari 60 tahun, ubat meningkatkan risiko mengembangkan tumor.

Dos harian awal siklosporin A untuk orang dewasa ialah 2.5-5 mg/kg, untuk kanak-kanak - 6 mg/kg. Bergantung kepada morfologi glomerulonephritis, penurunan proteinuria biasanya diperhatikan dalam masa 1-3 bulan. Tahap siklosporin A dalam darah tidak selalu dikaitkan dengan keberkesanan rawatan, tetapi berguna untuk memantau ketepatan pengambilan ubat oleh pesakit dan mengesan kemungkinan interaksi siklosporin A dengan ubat lain. Pemantauan fungsi buah pinggang adalah wajib: peningkatan kreatinin sebanyak 30% berbanding tahap awal memerlukan pengurangan dos siklosporin A sebanyak 30-50%.

Kesan sampingan yang paling serius ialah nefrotoksisiti, yang bergantung kepada dos dan biasanya boleh diterbalikkan, dan perkembangan hipertensi arteri, yang dikaitkan dengan kekejangan arteriol glomerular aferen.

Kesan sampingan lain termasuk hipertrikosis dan hipertrofi gingival (azithromycin membantu dengan yang kedua; metronidazole juga boleh membantu).

Nefrotoksisiti siklosporin semasa pentadbiran jangka panjang selalunya sukar untuk dinilai secara klinikal. Pentadbiran berterusan siklosporin selama 12-38 bulan disertai dengan peningkatan ketara dalam fibrosis tubulointerstitial, dan keterukannya dalam biopsi berulang berkorelasi dengan bilangan glomeruli dengan sklerosis segmental dalam biopsi pertama, paras kreatinin pada masa biopsi pertama, dan dengan dos cyclosporine per kg5.5 sehari. Perkembangan nefrotoksisiti mungkin tidak dapat dilihat secara klinikal, kerana tidak ada korelasi langsung antara keterukan kerosakan struktur dan keadaan fungsi buah pinggang. Untuk mengelakkan nefrotoksisiti, pengambilan cecair yang mencukupi dan pengecualian, sejauh mungkin, ubat nefrotoksik lain, terutamanya NSAID, adalah perlu, kerana pada pesakit dengan hipovolemia, sekatan pengeluaran prostaglandin boleh memburukkan aliran darah buah pinggang.

Selepas pemberhentian siklosporin A, sindrom nefrotik berulang mungkin dan sindrom nefrotik yang bergantung kepada steroid boleh menjadi bergantung kepada siklosporin A. Walau bagaimanapun, pesakit yang mengalami komplikasi terapi steroid bertolak ansur dengan siklosporin A dengan baik.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Tacrolimus (FK-506) dan mycophenolate mofetil

Pada masa ini, percubaan sedang dibuat untuk menggunakan imunosupresan baru dalam nefrologi - tacrolimus dan mycophenolate mofetil.

Tacrolimus (FK-506) adalah perencat calcineurin, serupa dalam mekanisme tindakan kepada siklosporin A, secara relatifnya menindas CD4 T-helpers; mungkin menyekat pembebasan sitokin dengan lebih kuat; kesan perencatan terhadap penghasilan faktor kebolehtelapan vaskular tidak boleh diketepikan. Dalam eksperimen, pengenalan FK-506 menghalang perkembangan nefritis autoimun pada tikus.

Tacrolimus mempunyai spektrum pelbagai kesan sampingan yang sama seperti siklosporin A: nefrotoksisiti akut dan kronik, neurotoksisiti, hipertensi, hiperlipidemia, peningkatan paras kalium dan asid urik.

Mycophenolate mofetil, terbitan asid mikofenolik, adalah perencat inosine monofosfat dehidrogenase yang menghabiskan nukleotida guanidine dalam sel, secara selektif menghalang percambahan limfosit T dan B, pengeluaran antibodi, dan pembentukan limfosit T sitotoksik. Di samping itu, ia menghalang glikosilasi molekul lekatan, yang boleh menjejaskan kemasukan limfosit ke tapak keradangan dalam pemindahan yang ditolak. Ia digunakan terutamanya dalam transplantologi. Ia menyekat pembiakan tikus dan sel mesangial manusia dalam kultur tisu tanpa perkembangan nekrosis selular atau apoptosis.

Mycophenolate mofetil menyebabkan beberapa kesan sampingan gastrousus yang serius: loya, muntah, cirit-birit, yang memerlukan pengurangan dos ubat atau bahkan pemberhentian rawatan untuk glomerulonephritis. Leukopenia berkembang dengan kekerapan yang sama seperti semasa menetapkan azathioprine. Risiko jangkitan oportunistik meningkat.

Bentuk baru ubat (Mayfortic), yang hanya larut dalam usus, menyebabkan lebih sedikit kesan sampingan gastrousus dan membuka jalan untuk penggunaan yang lebih meluas ubat ini.

Pemerhatian klinikal glomerulonephritis masih sedikit. Oleh itu, F. Schweda et al. (1997) mencapai pengampunan semasa rawatan tacrolimus seorang wanita muda dengan perubahan minimum dalam glomeruli dan NS, tahan terhadap glukokortikoid dan siklosporin A, selama 20 bulan tanpa kesan sampingan yang boleh dilihat. M. Choi et al. (1997) menggunakan mycophenolate mofetil untuk merawat 8 pesakit dengan sindrom nefrotik yang bergantung kepada steroid atau siklosporin A (dengan asas morfologi yang berbeza) - keadaan bertambah baik dalam 6 pesakit. Pengalaman terbesar diperolehi dalam ujian terkawal pada pesakit dengan nefritis lupus proliferatif meresap, di mana mofetil mycophenolate digunakan sebagai terapi penindasan [Chan, 2000] atau penyelenggaraan [Contreras, 2004]. Kesimpulan utama kajian ini ialah mycophenolate mofetil adalah sama berkesannya dengan cyclophosphamide dalam menyebabkan remisi nefritis, tetapi meningkatkan kemandirian pesakit disebabkan oleh bilangan komplikasi septik yang lebih rendah.

Rejimen gabungan untuk rawatan glomerulonephritis

Antara rejimen rawatan gabungan, rejimen rawatan yang paling biasa ialah glukokortikoid dengan sitostatik dan apa yang dipanggil 4-komponen.

Glukokortikoid dalam kombinasi dengan pelbagai sitostatik boleh diberikan secara lisan, dan juga secara parenteral. Sebagai contoh, terapi nadi dengan methylprednisolone ditadbir diikuti dengan pentadbiran oral prednisolone dan sitostatik, terapi nadi dengan cyclophosphamide dan methylprednisolone. Rejimen terapi nadi gabungan berikut digunakan: pada hari pertama, 800-1200 mg cyclophosphamide dan 1000 mg methylprednisolone atau prednisolone diberikan secara intravena, pada dua hari berikutnya - hanya methylprednisolone atau prednisolone.

Rejimen rawatan unik dengan glukokortikoid dan sitostatik berselang-seli telah dicadangkan oleh S. Ponticelli et al. (1984). Semasa 3 hari pertama bulan pertama rawatan, methylprednisolone ditadbir secara intravena (1000 mg), dalam 27 hari berikutnya, methylprednisolone diberikan secara lisan setiap hari pada dos 0.4 mg/kg, iaitu 28 mg untuk berat badan 70 kg; semasa bulan ke-2 rawatan, pesakit hanya mengambil chlorbutin pada dos yang sangat tinggi - 0.2 mg/kg x hari), iaitu 14 mg untuk berat badan 70 kg. Kitaran 2 bulan ini diulang 3 kali; jumlah tempoh rawatan ialah 6 bulan.

[ 53 ], [ 54 ]

Terapi enam bulan dengan methylprednisolone dan chlorbutin (rejimen PONTICELLI)

A. Bulan 1, 3, 5

Methylprednisolone - 1000 mg secara intravena selama 3 hari, diikuti dengan pentadbiran oral prednisolone, 0.5 mg / kg / hari) - selama 27 hari.

B. Bulan ke-2, ke-4, ke-6

Chlorbutin - 0.2 mg/kg/hari) - selama 30 hari

Cadangan:

Metilprednisolone intravena - dos boleh dikurangkan kepada 500 mg setiap nadi pada pesakit dengan berat kurang daripada 50 kg.

Chlorbutin - dos hendaklah dikurangkan kepada 0.1 mg/kg/hari) jika paras leukosit kurang daripada 5000 sel/mm3 ^dan dihentikan sepenuhnya jika parasnya kurang daripada 3000 sel/ ^mm3.

Kemungkinan pengubahsuaian

Chlorbutin ditunjukkan pada dos 0.1 mg/kg sehari:

• pada lelaki muda untuk mencegah azoospermia;
• pada pesakit yang mengalami leukopenia selepas 1 bulan rawatan.

Pada tahun 1968, P. Kincaid-Smith mencadangkan penggabungan imunosupresan (prednisolone dan sitostatik) dengan antikoagulan (heparin diikuti dengan penggantiannya dengan warfarin) dan agen antiplatelet (dipyridamole 400 mg/hari) dalam rawatan glomerulonefritis yang berkembang pesat. Kemudian, gabungan sedemikian dipanggil skim 4-komponen. Skim serupa juga digunakan, di mana chlorbutin ditetapkan dan bukannya cyclophosphamide. Di samping itu, skim yang diubah suai telah dicadangkan: prednisolone pada dos 60 mg / hari, azathioprine pada 2 mg / kg x hari), dipyridamole pada 10 mg / kg x hari), heparin pada dos yang menyebabkan penggandaan masa trombin ditetapkan selama 8 minggu. Kemudian, selama setahun, rawatan glomerulonephritis diteruskan dengan azathioprine dan dipyridamole dalam dos yang sama, dan heparin digantikan dengan phenylin (dalam dos yang menyebabkan dua kali ganda masa prothrombin). Rejimen yang sama tanpa prednisolon adalah disyorkan.

Dalam sesetengah pesakit dengan kegagalan buah pinggang progresif perlahan-lahan, rawatan agresif dengan kortikosteroid dan/atau sitostatik boleh meningkatkan fungsi buah pinggang. Walau bagaimanapun, pesakit dengan kegagalan buah pinggang lebih sensitif terhadap kesan sampingan imunosupresan. Oleh itu, rawatan glomerulonephritis harus digunakan hanya jika terdapat peluang peningkatan yang nyata.