Demam Mediterranean keluarga (penyakit berkala): gejala, diagnosis, rawatan

Demam Mediterranean keluarga (FMF, penyakit berkala) ialah gangguan yang diwarisi yang dicirikan oleh episod demam dan peritonitis berulang, kadangkala dengan pleurisy, lesi kulit, arthritis, dan sangat jarang perikarditis. Amiloidosis buah pinggang mungkin berkembang, yang boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang. Gangguan ini paling biasa berlaku pada orang yang berketurunan Mediterranean. Diagnosis adalah sebahagian besarnya klinikal, walaupun ujian genetik tersedia. Rawatan termasuk colchicine untuk mencegah serangan akut, serta amiloidosis buah pinggang pada kebanyakan pesakit. Prognosis dengan rawatan adalah baik.

Demam Mediterranean keluarga (FMF) adalah penyakit yang berlaku pada orang yang berketurunan Mediterranean, terutamanya Yahudi Sephardic, Arab Afrika Utara, Armenia, Turki, Yunani dan Itali. Walau bagaimanapun, kes juga telah dilaporkan dalam kumpulan lain (cth, Yahudi Ashkenazi, Cuba, Belgium), yang memberi amaran terhadap mengecualikan diagnosis berdasarkan keturunan sahaja. Kira-kira 50% pesakit mempunyai sejarah keluarga penyakit ini, biasanya termasuk adik-beradik.

Penyakit yang paling biasa diterangkan, FMF kebanyakannya memberi kesan kepada warganegara yang tinggal di lembangan Mediterranean (Yahudi Sephardic, Turki, Armenia, Afrika Utara dan Arab), walaupun seseorang boleh menemui penerangan tentang kes penyakit berkala dalam Yahudi Ashkenazi, Yunani, Rusia, Bulgaria dan Itali. Kekerapan kejadian bergantung pada kewarganegaraan ialah 1:1000 - 1:100000. Ia berlaku lebih kerap pada lelaki berbanding wanita (1.8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Punca penyakit berulang

Demam Mediterranean keluarga disebabkan oleh mutasi dalam gen MEFV, terletak pada lengan pendek kromosom 16, dan diwarisi secara autosomal resesif. Gen MEFV biasanya menyandikan protein (dipanggil pyrin atau marenostrin) yang dinyatakan oleh neutrofil yang beredar. Fungsinya adalah untuk mengurangkan tindak balas keradangan, mungkin dengan menghalang pengaktifan neutrofil dan kemotaksis. Mutasi dalam gen mengakibatkan sintesis molekul pyrin yang rosak; adalah dipercayai bahawa pencetus tindak balas keradangan yang kecil dan tidak diketahui yang biasanya dikawal oleh pyrin utuh tidak ditindas kerana pyrin rosak. Sekuela klinikal termasuk episod spontan keradangan yang kebanyakannya neutrofilik dalam rongga peritoneal dan di tempat lain.

Patogenesis demam Mediterranean keluarga

Gen, kecacatan yang menyebabkan penyakit ini, disetempat pada lengan pendek kromosom 16 (Ibr13.3), yang ditetapkan sebagai MEFV, dinyatakan terutamanya dalam granulosit dan kod untuk protein yang dipanggil pyrin (atau marenostrin). Gen itu terdiri daripada 10 ekson yang mengawal selia urutan 781 sisa asid amino. 26 mutasi telah diterangkan, terutamanya dalam exon 10, serta dalam exon 2. Mutasi yang paling biasa ialah M694V (penggantian metionin kepada valine) - berlaku pada 80% pesakit yang diperiksa dengan penyakit berkala, dikaitkan dengan perjalanan penyakit yang teruk dan berisiko tinggi amiloidosis. Pyrin tergolong dalam keluarga faktor transkripsi, ditentukan dalam sitoplasma sel myeloid. Berdasarkan pelbagai kajian, diandaikan bahawa pyrin memainkan peranan pengawalseliaan negatif dalam perkembangan proses keradangan.

Gejala penyakit berulang

Demam Mediterranean keluarga biasanya bermula antara 5 dan 15 tahun, tetapi mungkin bermula lebih lewat atau lebih awal, walaupun pada peringkat awal. Serangan berulang secara tidak teratur dan berbeza dalam pesakit yang sama. Mereka biasanya bertahan 24-72 jam, tetapi ada yang bertahan seminggu atau lebih. Kekerapan episod berbeza dari dua serangan seminggu hingga satu serangan setahun (kebiasaannya satu serangan setiap 2-6 minggu). Keterukan dan kekerapan serangan cenderung berkurangan semasa kehamilan dan dengan perkembangan amyloidosis. Remisi spontan mungkin berlangsung selama bertahun-tahun.

Manifestasi utama adalah kenaikan suhu badan hingga 40 °C, biasanya disertai dengan gejala peritonitis. Sakit perut (biasanya bermula dalam satu kuadran dan merebak ke seluruh perut) dicatatkan pada kira-kira 95% pesakit dan mungkin berbeza dalam keterukan dari serangan ke serangan. Peristalsis berkurangan, kembung perut, ketegangan otot perut, dan gejala kerengsaan peritoneal sering berkembang pada kemuncak serangan dan tidak dapat dibezakan daripada penembusan organ dalaman pada pemeriksaan fizikal.

Manifestasi lain termasuk pleurisy akut (dalam 30%); arthritis (dalam 25%), biasanya melibatkan lutut, siku, dan pinggul; ruam seperti erysipelas pada bahagian bawah kaki; dan bengkak dan kelembutan skrotum yang disebabkan oleh keradangan membran testis. Perikarditis sangat jarang berlaku. Walau bagaimanapun, manifestasi pleura, sinovial, dan kulit demam Mediterranean keluarga berbeza-beza mengikut kekerapan di kalangan populasi yang berbeza dan kurang biasa di Amerika Syarikat berbanding di tempat lain.

Komplikasi yang paling serius demam Mediterranean keluarga adalah kegagalan buah pinggang kronik yang disebabkan oleh deposit amiloid dalam buah pinggang. Mendapan amiloid juga boleh didapati di saluran gastrousus, hati, limpa, jantung, buah zakar, dan kelenjar tiroid.

Diagnostik penyakit berulang

Diagnosis demam Mediterranean sebahagian besarnya adalah klinikal, tetapi kaedah diagnostik gen kini tersedia dan amat berguna dalam memeriksa kanak-kanak dengan manifestasi klinikal atipikal. Tanda-tanda tidak spesifik termasuk leukositosis neutrofilik, ESR dipercepatkan, peningkatan tahap protein C-reaktif dan fibrinogen. Proteinuria harian melebihi 0.5 g/hari menunjukkan perkembangan amiloidosis buah pinggang. Diagnosis pembezaan dijalankan dengan porfiria terputus-putus akut, angioedema keturunan dengan serangan perut, pankreatitis berulang dan demam berulang keturunan lain.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rawatan penyakit berulang

Walaupun simptom teruk semasa serangan akut, ia cepat sembuh dalam kebanyakan pesakit dan pesakit kekal sihat sehingga episod seterusnya. Penggunaan meluas colchicine profilaksis telah membawa kepada pengurangan ketara dalam kejadian amyloidosis dan kegagalan buah pinggang seterusnya.

Dos prophylactic colchicine ialah 0.6 mg secara lisan dua kali sehari (sesetengah pesakit memerlukan 4 dos colchicine, manakala sesetengah pesakit boleh mengambilnya sekali). Dos ini memberikan pengampunan lengkap atau peningkatan yang ketara dalam kira-kira 85% pesakit. Pada pesakit dengan serangan jarang yang berkembang dengan tempoh prodromal sebelumnya, colchicine boleh ditetapkan hanya pada perkembangan gejala awal, dan dosnya ialah 0.6 mg secara lisan setiap jam selama 4 jam, kemudian setiap 2 jam selama 4 jam, kemudian setiap 12 jam selama 48 jam. Sebagai peraturan, pentadbiran colchicine pada puncak serangan, walaupun ia diberikan secara intravena, tidak berkesan. Untuk mencapai kesan profilaksis yang baik, kanak-kanak sering memerlukan dos dewasa. Colchicine tidak meningkatkan risiko ketidaksuburan dan keguguran pada wanita dengan demam Mediterranean berkala, dan tidak meningkatkan kekerapan kecacatan kongenital pada janin apabila diambil oleh ibu semasa mengandung.

Kegagalan untuk bertindak balas terhadap colchicine selalunya disebabkan oleh ketidakpatuhan dengan rejimen atau dos yang disyorkan, tetapi korelasi juga telah diperhatikan antara tindak balas yang lemah terhadap terapi colchicine dan kepekatan colchicine yang rendah dalam monosit yang beredar. Colchicine intravena mingguan boleh mengurangkan kekerapan dan keterukan serangan pada pesakit yang tidak bertindak balas terhadap rejimen profilaksis colchicine konvensional. Alternatif kepada colchicine yang belum dikaji termasuk interferon alfa 3-10 juta unit subkutan, prazosin 3 mg secara lisan 3 kali sehari, dan thalidomide.

Kadangkala opioid mungkin diperlukan untuk melegakan kesakitan, tetapi ia harus ditetapkan dengan berhati-hati untuk mengelakkan ketagihan.

Kriteria diagnostik untuk demam Mediterranean keluarga (penyakit berkala)

Kriteria diagnostik utama	Kriteria diagnostik tambahan
1 Peritonitis meresap dan/atau pleurisy yang berlaku secara berkala (2-3 hari), disertai dengan sindrom kesakitan yang teruk 2 Demam yang mengiringi kesakitan 3 Amiloidosis 4 Kesan terapeutik colchicine	5. Serangan arthritis yang berulang 6. Erysipeloid eritema 7. Bermulanya penyakit pada peringkat awal kanak-kanak atau akil baligh 3. Kewarganegaraan 9. Riwayat keluarga yang terbeban 10. Intervensi pembedahan berulang yang tidak wajar dalam bentuk perut atau campuran 11. Remisi semasa mengandung dan serangan semula selepas bersalin

Ramalan

Komplikasi patologi ini ialah amyloidosis (jenis AA) dengan kerosakan buah pinggang yang utama. Kebarangkalian untuk membangunkan amiloidosis meningkat dengan faktor berikut: kehadiran amiloidosis sekunder dalam saudara-mara, jantina lelaki, mutasi M694V, homozigositi untuk SAA1-6.