Neuroblastoma pada kanak-kanak: punca, diagnosis, rawatan

Dalam onkologi pediatrik, salah satu neoplasma ekstrakranial yang paling biasa adalah neuroblastoma pada kanak-kanak, yang merujuk kepada tumor embrio ganas daripada neuroblas puncak neural, iaitu, sel saraf germinal (tidak matang) sistem saraf simpatetik. 

Epidemiologi

Menurut statistik Kumpulan Risiko Neuroblastoma Antarabangsa (INRG), neuroblastoma menyumbang kira-kira 8% daripada semua kanser pada kanak-kanak di seluruh dunia dan menduduki tempat ketiga dalam kelaziman selepas leukemia dan tumor otak.

Menurut yang lain, neuroblastoma menyumbang kira-kira 28% daripada semua kanser pada bayi. Dalam lebih daripada satu pertiga daripada kes, neuroblastoma didiagnosis pada kanak-kanak di bawah umur satu tahun; umur median semasa diagnosis ialah 19-22 bulan. Lebih daripada 90% kes yang didiagnosis berlaku pada kanak-kanak berumur dua hingga lima tahun (dengan dominasi lelaki); insiden puncak berlaku pada usia dua hingga tiga tahun, dan kes pada kanak-kanak berumur lebih dari lima tahun adalah kurang daripada 10%. 

Punca neuroblastoma

Mengkaji punca neuroblastoma, penyelidik membuat kesimpulan bahawa tumor ini pada kanak-kanak berlaku disebabkan mutasi genetik sporadis semasa embriogenesis atau perkembangan awal selepas bersalin. Tetapi apa yang menyebabkan perubahan gen ini tidak diketahui, kerana tiada pengaruh faktor persekitaran teratogenik telah dikenalpasti. 

Tumor sedemikian boleh berlaku di mana-mana, termasuk mediastinum, leher, perut, kelenjar adrenal, buah pinggang, tulang belakang, pelvis.

Dalam kes yang jarang berlaku, neuroblastoma pada bayi mungkin disebabkan oleh mutasi yang diwarisi. Khususnya, mutasi dalam gen protein membran CD246 pada kromosom 2, enzim ALK tyrosine kinase, yang menyediakan komunikasi antara sel dan memainkan peranan penting dalam fungsi sistem saraf; dalam gen protein PHOX2B (pada kromosom 4), yang terlibat dalam kematangan sel saraf. 

Neuroblastoma juga mungkin dikaitkan dengan  neurofibromatosis jenis  1 pada kanak-kanak,  sindrom Beckwith-Wiedemann,  dan hipoglikemia hiperinsulinemik (nesidioblastosis pankreas). 

Faktor-faktor risiko

Sehingga kini, keturunan diiktiraf sebagai faktor risiko untuk perkembangan neuroblastoma pada kanak-kanak - kehadiran tumor ini dalam sejarah keluarga, serta anomali kongenital yang berkaitan dengan mutasi gen semasa perkembangan janin. Ini benar terutamanya dalam kes perkembangan beberapa neoplasma dalam organ yang berbeza.

Tiada satu pun daripada faktor eksogen yang meningkatkan risiko tumor ini telah dikenal pasti oleh penyelidik.

Patogenesis

Mekanisme perkembangan neuroblastoma adalah disebabkan oleh pembezaan terjejas dan kematangan sel puncak saraf - garisan sel dua hala yang terbentuk di sepanjang tepi tiub neural dari lapisan kuman ektodermal embrio manusia. Sel-sel ini berhijrah (bergerak) dan membezakan kepada banyak jenis sel: neuron deria dan autonomi, sel neuroendokrin dan medula adrenal, rawan kraniofasial dan sel tulang, dan sel pigmen. 

Dalam neuroblastoma, neuroblast yang berhijrah tidak matang, tetapi terus membesar dan membahagi, membentuk tumor. Dan patogenesis pembentukannya dikaitkan dengan mutasi gen berikut:

• dengan penduaan sebahagian daripada urutan kromosom atau penduaan segmen gen LMO1 pada kromosom 11, pengekodan protein RBTN1 dalam sel-sel puncak saraf embrio;
• dengan perubahan nombor salinan dalam gen NBPF10 pada kromosom 1q21.1, pengekodan protein DUF1220, yang mengawal percambahan sel stem saraf manusia. Gangguan ini membawa sama ada kepada pertindihan kromosom ini, atau kepada penghapusannya - ketiadaan sebahagian daripada DNA;
• dengan perubahan dalam gen penindas tumor ATRX (pada kromosom Xq21.1);
• dengan kehadiran salinan tambahan (penguatan) gen faktor transkripsi N-Myc pada kromosom 2, yang mengekod salah satu faktor transkripsi (protein pengikat DNA), yang mengawal aktiviti gen lain dan mengawal percambahan sel progenitor dalam pembentukan protein untuk pembentukan tisu dan organ janin. Penguatan gen ini mengubahnya menjadi onkogen, yang menimbulkan pelanggaran kitaran sel, peningkatan percambahan sel dan pembentukan tumor.

Gejala neuroblastoma

Tanda-tanda pertama neuroblastoma adalah tidak spesifik dan boleh dimanifestasikan oleh kehilangan selera makan (dan penurunan berat badan), keletihan semasa memberi makan, demam, dan sakit sendi.

Gejala klinikal bergantung pada lokasi tumor utama dan kehadiran metastasis (yang berlaku dalam 60-73% kes).

Selalunya, neuroblastoma primer disetempat di medulla adrenal, yang mempunyai asal yang sama dengan sel saraf. Pada usia satu tahun, neuroblastoma kelenjar adrenal pada kanak-kanak didiagnosis dalam 35-40% kes. Gejalanya ialah sakit perut, demam, penurunan berat badan, sakit tulang, anemia, atau sindrom Pepper yang bersamaan: kerosakan hati yang meresap dengan hepatomegali yang teruk dan sindrom gangguan pernafasan.

Neuroblastoma retroperitoneal atau neuroblastoma retroperitoneal pada kanak-kanak, semasa ia membesar, mula memberi tekanan pada pundi kencing atau usus, yang boleh menyebabkan masalah dengan kencing atau buang air besar, bengkak kaki (skrotum membengkak pada kanak-kanak lelaki).

Neuroblastoma mediastinal pada kanak-kanak (mediastinal neuroblastoma) selalunya menekan pada vena kava superior, dan ini boleh menyebabkan bengkak pada muka, leher, lengan, dan bahagian atas dada (kulit menjadi merah kebiruan, dengan nodul subkutan). Terdapat batuk dan berdehit, masalah dengan pernafasan (dalam bentuk sesak nafas) atau menelan (disfagia); terdapat peningkatan nodus limfa di leher, di atas tulang selangka, di ketiak.

Penyebaran  sel tumor  ke sumsum tulang membawa kepada anemia, trombositopenia dan leukopenia dengan kecenderungan untuk berdarah.

Dan dengan metastasis di kawasan periorbital, lingkaran hitam atau lebam muncul di sekeliling mata. Tumor sedemikian juga boleh menyebabkan sakit kepala dan pening, exophthalmia (penonjolan bola mata), dan disebabkan oleh mampatan hujung saraf, kelopak mata meleleh (ptosis) dan pengurangan saiz murid (miosis).

Neuroblastoma perut atau neuroblastoma perut pada kanak-kanak membawa kepada pembentukan anjing laut yang boleh dirasai di perut, kembung perut, kurang selera makan, sembelit, dan peningkatan tekanan darah. Tumor yang menekan pada saraf tunjang atau akar saraf boleh menyebabkan kebas dan kelemahan pada anggota badan, ketidakupayaan untuk berdiri, merangkak, atau berjalan. Jika tulang terjejas, sakit tulang mungkin berlaku.

Dengan tumor peringkat 3-4 dalam rongga perut dengan kerosakan pada nodus limfa, sel-sel tumor boleh memasuki parenchyma buah pinggang, dan kemudian neuroblastoma buah pinggang yang meluas berkembang pada kanak-kanak, yang membawa kepada pelanggaran fungsinya. 

Tahap

• Tahap 1 neuroblastoma adalah tumor utama yang disetempat dan terpencil di satu kawasan badan; nodus limfa pada kedua-dua belah pihak tidak terjejas.
• Neuroblastoma peringkat 2. Pada peringkat 2A, tumor primer terhad kepada satu kawasan tetapi besar; nodus limfa dua hala tidak terjejas. Pada peringkat 2B, nodus limfa di sisi badan di mana tumor terletak positif untuk metastasis.
• Neuroblastoma peringkat 3: tumor primer melintasi kawasan saraf tunjang atau garis tengah badan, metastasis unilateral atau dua hala dalam nodus limfa dijumpai.
• Tahap 4 neuroblastoma: Tumor telah merebak ke nodus limfa yang jauh, sumsum tulang, tulang, hati, atau organ lain. Dan peringkat 4S akan ditentukan pada kanak-kanak di bawah umur satu tahun dengan tumor primer setempat, dengan penyebaran ke kulit, hati atau sumsum tulang.

Sistem Peringkat Risiko Neuroblastoma Antarabangsa (INRGSS) 

INRGSS menggunakan faktor risiko ditentukan pengimejan (IDRF), yang merupakan faktor yang dilihat pada ujian pengimejan yang mungkin bermakna tumor akan menjadi lebih sukar untuk dibuang. 

INRGSS membahagikan neuroblastoma kepada 4 peringkat:

• L1: Tumor tidak merebak dari tempat ia bermula dan tidak berkembang menjadi struktur penting. Ia terhad kepada satu bahagian badan, seperti leher, dada, atau perut.
• L2: Tumor tidak merebak (bermetastasis) jauh dari tempat ia bermula (contohnya, ia mungkin tumbuh dari bahagian kiri perut ke bahagian kiri dada), tetapi ia mempunyai sekurang-kurangnya satu IDRF.
• M: Tumor telah bermetastasis ke bahagian badan yang jauh (kecuali tumor di peringkat MS).
• MS: Penyakit metastatik pada kanak-kanak di bawah umur 18 bulan di mana kanser telah merebak hanya ke kulit, hati dan/atau sumsum tulang. 

Komplikasi dan akibatnya

Neuroblastoma dicirikan oleh komplikasi dan akibat seperti:

• merebak (metastasis) ke nodus limfa, sumsum tulang, hati, kulit dan tulang;
• mampatan saraf tunjang (yang boleh menyebabkan kesakitan dan membawa kepada lumpuh);
• perkembangan sindrom paraneoplastik  (disebabkan oleh tindakan bahan kimia tertentu yang dirembeskan oleh tumor, serta antigen disialoganglioside GD2 yang dinyatakan oleh sel-selnya), yang ditunjukkan oleh pergerakan mata sukarela yang cepat, gangguan koordinasi, kekejangan otot, cirit-birit;
• berulang selepas selesai terapi primer (seperti yang ditunjukkan oleh amalan klinikal, neuroblastoma berisiko tinggi berulang dalam 50% kes).

Diagnostik neuroblastoma

Diagnosis neuroblastoma yang disyaki pada kanak-kanak memerlukan pemeriksaan fizikal, ujian makmal dan pengimejan.

Ujian darah dan air kencing diambil untuk katekolamin (norepinephrine dan dopamine) dan asid homovanik atau vanillylmandelic (terbentuk semasa metabolisme hormon ini); ujian darah untuk enolase neurospecific, ujian imunosorben berkaitan enzim (ELISA) serum darah, dan ujian sumsum tulang (yang diambil sampel melalui tusukan aspirasi). Ujian DNA dilakukan untuk menentukan mutasi, dan biopsi dilakukan untuk kajian sitomorfologi tisu tumor.

Selepas sampel biopsi telah diambil, ia dihantar ke makmal di mana ia diperiksa di bawah mikroskop oleh ahli patologi (doktor yang dilatih khas untuk mengesan sel-sel kanser). Ujian makmal khas juga sering dilakukan pada sampel untuk menunjukkan sama ada tumor adalah neuroblastoma.

Jika ia adalah neuroblastoma, ujian makmal juga boleh membantu menentukan seberapa cepat tumor boleh membesar atau merebak, serta rawatan yang paling berkesan. 

Diagnostik instrumental menggambarkan neoplasma menggunakan ultrasound, X-ray, MRI atau CT, PET dengan pengenalan 18F-fluorodeoxyglucose atau MIBG-scanning - scintigraphy dengan metaiodobenzylguanidine.  [1]

Diagnosis pembezaan

Diagnosis pembezaan termasuk ganglioneuroma jinak, ganglioneuroblastoma. Rhabdomyosarcoma, nefroblastoma.

Rawatan neuroblastoma

Dalam neuroblastoma, rawatan bergantung kepada kumpulan risiko pesakit (peringkat proses tumor), lokasi neoplasma, ciri genomik sel tumor, dan umur kanak-kanak. Dan ia boleh termasuk pemantauan, pembedahan, kemoterapi, terapi sinaran, imunoterapi,  pemindahan sel stem hematopoietik .

Kemoterapi neoadjuvant atau adjuvant (sebelum atau selepas operasi) untuk neuroblastoma pada kanak-kanak, seperti mana-mana  kemoterapi untuk kanser , dijalankan dalam kursus: ubat diberikan selama beberapa hari berturut-turut, diikuti dengan rehat untuk memulihkan badan. Kitaran biasanya berulang setiap tiga hingga empat minggu.

Ubat berikut digunakan (dan gabungannya): Cyclophosphamide, Cisplatin atau Carboplatin, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristine, Etoposide.

Kesan sampingan biasa  ubat kemoterapi  termasuk keguguran rambut, kehilangan selera makan, peningkatan keletihan, loya dan muntah, ulser mulut, cirit-birit, atau sembelit. Kemoterapi boleh menjejaskan sumsum tulang secara negatif dan mencetuskan penurunan bilangan sel darah. 

Dalam imunoterapi yang disasarkan (bertujuan kepada antigen tumor GD2), ubat daripada kumpulan antibodi monoklonal (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) dan Naxitamab digunakan. Mereka diberikan secara intravena melalui infusi berterusan, dalam kombinasi dengan faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj (sitokin GM-CSF) dan interleukin-2.

Kesan sampingan ubat-ubatan ini ditunjukkan dalam bentuk sakit (selalunya sangat teruk), menurunkan tekanan darah, berdebar-debar, sesak nafas (dengan kemungkinan pembengkakan saluran pernafasan), demam, loya, muntah dan cirit-birit, perubahan dalam sel dan mineral. Komposisi darah.

Untuk mengurangkan risiko kanser berulang selepas kemoterapi dos tinggi dan pemindahan sel stem, kanak-kanak dengan neuroblastoma berisiko tinggi dirawat dengan retinod sistemik, asid 13-cis-retinoik (Isotretinoin). [2]

Rawatan pembedahan neuroblastoma - penyingkiran tumor, contohnya, adrenalektomi terbuka atau reseksi laparoskopi neuroblastoma adrenal; lymphedectomy  (pembuangan nodus limfa yang terjejas), dsb. [3]

Untuk neuroblastoma berisiko tinggi, terapi sinaran boleh diberikan  . [4]

Pencegahan

Memandangkan punca neuroblastoma pada kanak-kanak, satu-satunya cara untuk mencegahnya mungkin kaunseling genetik semasa merancang kehamilan. Tetapi perlu diingat bahawa tumor ini dikaitkan dengan mutasi yang diwarisi hanya dalam 1-2% kes.

Ramalan

Neuroblastoma bayi mempunyai keupayaan untuk mundur secara spontan.

Penanda prognostik 

• Tumor berisiko tinggi, serta neuroblastoma pada kanak-kanak dari semua kumpulan umur dan semua peringkat (kecuali peringkat 4S) - dengan peningkatan ekspresi gen N-MYC dan penguatan onkogen N-Myc - mempunyai prognosis yang tidak baik yang menjejaskan jangka hayat.
• Kehadiran sel tumor yang kekurangan bahagian tertentu kromosom 1 atau 11 (dikenali sebagai penghapusan 1p atau 11q) memberikan prognosis yang kurang baik. Mempunyai bahagian tambahan kromosom 17 (peningkatan dalam 17q) juga dikaitkan dengan prognosis yang lebih teruk.
• Sel neuroblastoma dengan lebih banyak DNA mempunyai prognosis yang lebih baik, terutamanya pada kanak-kanak yang berumur kurang daripada 2 tahun.
• Neuroblastoma yang mempunyai lebih banyak reseptor neurotropin, terutamanya reseptor faktor pertumbuhan saraf TrkA, mempunyai prognosis yang lebih baik. 

Kelangsungan hidup oleh kumpulan kanser kanak-kanak (COG) berisiko 

• Kumpulan berisiko rendah: Kanak-kanak dalam kumpulan berisiko rendah mempunyai kadar survival 5 tahun melebihi 95%.
• Kumpulan risiko pertengahan: Kanak-kanak dalam kumpulan risiko pertengahan mempunyai kadar kelangsungan hidup 5 tahun 90% hingga 95%.
• Kumpulan berisiko tinggi: Kanak-kanak berisiko tinggi mempunyai kadar kelangsungan hidup 5 tahun kira-kira 50%.

Kira-kira 15% daripada kematian akibat kanser pada kanak-kanak dikaitkan dengan neuroblastoma. Dengan keganasan berisiko tinggi ini, peluang untuk hidup jangka panjang tidak melebihi 40%. Kadar kelangsungan hidup lima tahun keseluruhan ialah 67-74%, dalam kumpulan umur dari satu hingga empat tahun - 43%, dan untuk neuroblastoma yang didiagnosis semasa tahun pertama kehidupan - lebih daripada 80%.