Punca penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer dianggap sebagai jenis demensia berkaitan usia yang paling biasa: patologi ini berlaku dalam kira-kira 40% kes semua demensia yang didiagnosis. Seratus tahun yang lalu, penyakit itu dianggap sangat jarang berlaku. Walau bagaimanapun, hari ini bilangan pesakit berkembang pesat: sehinggakan penyakit itu sudah diklasifikasikan sebagai patologi wabak. Dan perkara yang paling teruk ialah punca sebenar penyakit Alzheimer masih belum ditentukan. Doktor membunyikan penggera, kerana kekurangan maklumat yang mencukupi tentang punca tidak memungkinkan untuk menghentikan perkembangan penyakit, yang sering menyebabkan kematian pesakit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Punca Penyakit Alzheimer

Sebab-sebab perkembangan penyakit seperti penyakit Alzheimer belum dijelaskan sepenuhnya oleh saintis hingga ke hari ini. Beberapa andaian telah dikemukakan yang boleh menjelaskan kemunculan dan keterukan lagi tindak balas degeneratif dalam sistem saraf pusat. Tetapi: tiada satu pun andaian sedia ada diiktiraf oleh komuniti saintifik.

Gangguan dalam otak yang mengiringi penyakit Alzheimer dikesan semasa diagnosis: bagaimanapun, tiada siapa yang masih dapat menentukan mekanisme asal dan perkembangan atrofi struktur otak.

Pakar mengakui bahawa penyakit Alzheimer tidak mempunyai satu, tetapi sekurang-kurangnya beberapa punca. Kecacatan genetik memainkan peranan utama dalam perkembangannya: ini terutama berlaku untuk jenis penyakit yang jarang berlaku yang mula berkembang pada usia yang agak awal (sebelum 65 tahun).

Penyakit Alzheimer keturunan disebarkan secara autosomal dominan. Dengan jenis penularan ini, kebarangkalian penyakit itu muncul pada kanak-kanak adalah sama dengan 50%, kurang kerap - 100%.

Baru-baru ini, saintis dapat mengenal pasti tiga gen patogen yang bertindak sebagai provokator dalam perkembangan demensia nyanyuk awal. Selalunya, penyakit Alzheimer didiagnosis, diprovokasi oleh perubahan dalam gen yang terletak pada kromosom XIV. Kecacatan sedemikian berlaku pada kira-kira 65% pesakit dengan penyakit ini.

Kira-kira 4% daripada kes penyakit Alzheimer keturunan dikaitkan dengan gen yang rosak pada kromosom I. Dengan kecacatan sedemikian, penyakit ini tidak selalu berkembang, tetapi hanya dengan kehadiran faktor risiko tertentu.

[ 6 ]

Teori pembangunan

Sejak beberapa dekad yang lalu, saintis telah menjalankan banyak penyelidikan tentang punca penyakit Alzheimer. Walau bagaimanapun, punca sebenar penyakit itu masih tidak jelas. Hari ini, pakar mempunyai senarai andaian teori yang boleh menjelaskan mengapa penyakit Alzheimer berlaku. Terdapat bukti jelas bahawa patologi mempunyai asal yang heterogen - iaitu, pada sesetengah pesakit ia disebabkan oleh keturunan, dan pada yang lain - oleh sebab lain. Ia juga diterima umum bahawa perkembangan awal penyakit (sebelum umur 65 tahun) kebanyakannya berkaitan dengan jenis keturunan. Walau bagaimanapun, varian awal keturunan tersebut hanya 10% daripada jumlah keseluruhan orang yang jatuh sakit.

Tidak lama dahulu, saintis menjalankan kajian lain, di mana mereka berjaya mengenal pasti tiga gen yang bertanggungjawab untuk kecenderungan keturunan penyakit Alzheimer. Jika seseorang mempunyai kombinasi gen ini, maka risiko untuk menghidap penyakit ini dianggarkan 100%.

Tetapi penemuan besar saintis dalam bidang genetik molekul tidak dapat menjawab persoalan perkembangan penyakit Alzheimer dalam majoriti pesakit.

Apakah teori yang dicadangkan saintis untuk menjawab persoalan punca penyakit Alzheimer? Terdapat lebih daripada sedozen teori sedemikian, tetapi tiga daripadanya dianggap terkemuka.

Teori pertama ialah "cholinergik". Ia adalah asas untuk kebanyakan kaedah rawatan yang digunakan untuk penyakit Alzheimer. Mengikut andaian ini, penyakit ini berkembang disebabkan oleh penurunan pengeluaran neurotransmitter seperti asetilkolin. Baru-baru ini, hipotesis ini telah menerima sejumlah besar penyangkalan, dan yang paling penting daripada mereka ialah ubat-ubatan yang membetulkan kekurangan asetilkolin tidak begitu berkesan dalam penyakit Alzheimer. Mungkin, proses kolinergik lain berlaku di dalam badan - sebagai contoh, pelancaran pengagregatan amiloid penuh, dan, akibatnya, neuroinflammation umum.

Hampir tiga puluh tahun yang lalu, saintis mencadangkan teori potensi kedua, yang dipanggil teori "amyloid". Menurut hipotesis ini, punca utama penyakit Alzheimer adalah pengumpulan β-amyloid. Pembawa maklumat mengekod protein yang berfungsi sebagai asas untuk pembentukan β-amyloid disetempat dalam kromosom 21. Apakah yang menunjukkan kebolehpercayaan teori ini? Pertama sekali, hakikat bahawa semua individu yang mempunyai kromosom tambahan 21 (Sindrom Down) mempunyai patologi yang serupa dengan penyakit Alzheimer apabila mencapai umur 40 tahun. Antara lain, APOE4 (faktor asas penyakit) mencetuskan pengumpulan amiloid yang berlebihan dalam tisu otak sebelum tanda-tanda klinikal penyakit itu dikesan. Walaupun semasa eksperimen ke atas tikus transgenik di mana sejenis gen APP yang bermutasi disintesis, pengumpulan fibrillar amiloid diperhatikan dalam struktur otak mereka. Di samping itu, tikus diperhatikan menunjukkan simptom lain yang menyakitkan ciri penyakit Alzheimer.

Para saintis telah berjaya mencipta serum khusus yang membersihkan struktur otak daripada mendapan amiloid. Walau bagaimanapun, penggunaannya tidak mempunyai kesan yang ketara terhadap perjalanan penyakit Alzheimer.

Hipotesis asas ketiga ialah teori tau. Jika kita mahu mempercayai andaian ini, maka siri gangguan dalam penyakit Alzheimer bermula dengan gangguan struktur protein tau (protein tau, MAPT). Seperti yang dicadangkan saintis, helaian protein tau terfosforilasi maksimum mengikat antara satu sama lain. Akibatnya, kusut neurofibrillary terbentuk dalam neuron, yang membawa kepada gangguan dalam penyepaduan mikrotubul dan kegagalan mekanisme pengangkutan intraneuronal. Proses-proses ini mencetuskan perubahan dalam komunikasi antara sel isyarat biokimia, dan seterusnya membawa kepada kematian sel.

Punca Rohani Penyakit Alzheimer

Sesetengah pakar mencadangkan bahawa penyakit Alzheimer adalah hasil daripada pemendapan bahan protein amiloid di tempat di mana neuron bersambung - di dalam sinaps. Bahan protein membentuk jenis sambungan tertentu dengan bahan lain, yang seolah-olah menghubungkan bahagian dalam neuron dan cawangannya. Proses ini memudaratkan fungsi normal sel: neuron kehilangan keupayaan untuk menerima dan menghantar impuls.

Menurut andaian beberapa pakar yang terlibat dalam amalan rohani, hubungan antara makromolekul dihalang pada peringkat antara bahagian otak yang bertanggungjawab untuk logik dan sistem limfa. Pada masa yang sama dengan kehilangan ingatan, kecerdasan, orientasi dan keupayaan untuk bercakap, seseorang mengekalkan penyesuaian sosial, telinga muzik dan keupayaan untuk merasa.

Penyakit Alzheimer sentiasa muncul pada separuh kedua kehidupan: ini mungkin bermakna hubungan dengan diri sendiri hilang, atau dipindahkan ke tahap fizikal. Pesakit secara literal "jatuh ke zaman kanak-kanak", dan kemerosotan yang jelas dicatatkan.

Gangguan yang semakin meningkat yang menjejaskan ingatan jangka pendek menunjukkan pemisahan daripada tanggungjawab untuk apa yang ada dalam persekitaran terdekat. Seseorang yang tidak ingat dan hidup di luar realiti pada mulanya tidak boleh bertanggungjawab untuk apa-apa. Perselisihan dalam proses menghafal membawa kepada pesakit yang hidup hanya pada masa sekarang, atau dia berjaya menghubungkan masa lalu dan masa kini. Hidup dalam jenis "di sini dan sekarang" boleh menjadi masalah yang tidak dapat diselesaikan, malah menakutkan. Perkara yang sama boleh dikatakan mengenai kehilangan orientasi secara beransur-ansur. Seseorang menyedari bahawa dia belum mencapai matlamat sebenar dalam hidup, tetapi jalan di mana dia harus bergerak hilang. Dia kehilangan titik rujukan untuk lokasinya, tidak tahu ke mana hala tujunya. Oleh kerana pengembara tidak melihat cahaya di sepanjang jalannya, dia juga kehilangan harapan.

Hasilnya adalah kemurungan yang berulang dan berpanjangan serta kehilangan kepercayaan pada masa hadapan.

Memandangkan kawalan diri juga secara beransur-ansur menjadi sia-sia, pesakit mungkin mengalami ledakan emosi secara spontan - seperti kanak-kanak kecil, contohnya. Semua detik pendidikan yang dibangunkan sepanjang hayat dimusnahkan. Pada waktu malam, orang seperti itu mungkin bangun dalam kegelapan, menjerit bahawa dia tidak tahu namanya dan di mana dia berada.

Kehilangan kemahiran pertuturan mungkin menunjukkan kekurangan keinginan untuk bercakap - selepas semua, dunia tidak membangkitkan sebarang perasaan pada pesakit selain daripada kebingungan.

Kemurungan sering menunjukkan kelonggaran, panggilan ke masa lalu dan keadaan fikiran sekarang. Seorang pesakit yang menghidap penyakit Alzheimer boleh menimbulkan perasaan euforia untuk dirinya sendiri dan kekal di dalamnya untuk masa yang lama.

Memandangkan penyakit Alzheimer mempotensikan fenomena kemerosotan yang berkaitan dengan usia, ia menunjukkan keadaan umum masyarakat, yang "memberi" peningkatan bilangan pesakit dengan penyakit ini. Kemungkinan penyebab penyakit Alzheimer seperti kalsifikasi boleh menjejaskan hampir semua saluran. Deposit protein terbentuk lebih awal daripada deposit berkapur, kolesterol atau lipid, jadi perlu untuk mengarahkan semua perhatian kepada faktor ini, ramai pakar percaya.

Punca Kematian dalam Penyakit Alzheimer

Menurut statistik terkini, kira-kira 60% pesakit Alzheimer terdedah kepada kematian dalam tempoh tiga tahun dari permulaan penyakit. Dari segi kadar kematian, penyakit Alzheimer berada di tempat ke-4, selepas serangan jantung, strok dan onkologi.

Penyakit Alzheimer bermula secara beransur-ansur, hampir tidak dapat dilihat: pesakit sendiri mencatatkan perasaan keletihan yang berterusan dan melambatkan aktiviti otak. Tanda-tanda pertama muncul pada usia kira-kira 60-65 tahun, secara beransur-ansur meningkat dan bertambah buruk.

Punca kematian dalam penyakit Alzheimer dalam kebanyakan kes adalah kegagalan pusat saraf di otak - pusat yang bertanggungjawab untuk fungsi organ penting. Sebagai contoh, pesakit mungkin mengalami disfungsi teruk sistem pencernaan, kehilangan ingatan otot yang dipanggil, yang bertanggungjawab untuk degupan jantung dan fungsi paru-paru. Akibatnya, serangan jantung berlaku, atau radang paru-paru kongestif berkembang, atau komplikasi lain yang mengancam nyawa timbul.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogenesis penyakit Alzheimer

Seperti yang telah kita nyatakan sebelum ini, saintis tidak mempunyai data yang disahkan dengan tepat mengenai punca sebenar penyakit Alzheimer. Walau bagaimanapun, hakikat bahawa perkembangan pesat penyakit ini berlaku pada usia tua sudah boleh dianggap sebagai pergantungan tertentu pada usia. Perubahan berkaitan usia boleh dianggap sebagai faktor risiko utama penyakit Alzheimer.

Faktor-faktor berikut boleh dianggap tidak boleh diperbaiki sepenuhnya:

• usia tua (mengikut statistik, pada mereka yang berumur lebih dari 90 tahun, penyakit Alzheimer dikesan dalam lebih daripada 40% kes);
• tergolong dalam jantina perempuan;
• kecederaan otak traumatik sebelumnya, yang termasuk kerosakan pada tengkorak semasa bersalin;
• tekanan teruk;
• kemurungan yang kerap atau berpanjangan;
• pembangunan intelek yang lemah (cth, kekurangan pendidikan );
• aktiviti mental yang rendah sepanjang hayat.

Faktor yang boleh dibetulkan secara teori termasuk:

• tekanan berlebihan pada saluran darah akibat hipertensi dan/atau aterosklerosis;
• hiperlipidemia;
• gula darah tinggi, kencing manis;
• penyakit pernafasan atau koronari yang menyumbang kepada keadaan hipoksia yang berpanjangan.

Seseorang boleh mengurangkan risiko mendapat penyakit Alzheimer jika dia menghapuskan faktor risiko yang paling biasa:

• berat badan berlebihan;
• ketidakaktifan fizikal;
• pengambilan kafein yang berlebihan;
• merokok;
• aktiviti mental yang rendah.

Malangnya, terdapat fakta yang terbukti: kejahilan dan pemikiran sempit secara langsung boleh mempengaruhi perkembangan penyakit ini. Kecerdasan yang rendah, pertuturan yang lemah, pandangan yang sempit - ini juga kemungkinan penyebab penyakit Alzheimer.

Ciri-ciri patogenetik penyakit Alzheimer

• Ciri-ciri neuropatologi penyakit Alzheimer.

Dengan permulaan penyakit, kehilangan sel saraf diperhatikan, sambungan sinaptik dalam korteks hemisfera dan dalam zon subkortikal individu terganggu. Apabila neuron mati, zon rosak atrofi, proses degeneratif diperhatikan yang menjejaskan temporal dan lobus parietal, kawasan bahagian hadapan korteks cingulate dan gyrus cingulate.

Mendapan amiloid dan kusut neurofibrillary boleh dilihat di bawah mikroskop semasa pemeriksaan postmortem. Mendapan muncul sebagai pemeluwapan amiloid dan unsur selular di dalam dan pada permukaan neuron. Mereka membesar dalam sel untuk membentuk struktur berserabut, padat kadang-kadang dipanggil kusut. Orang yang lebih tua selalunya mempunyai deposit ini di dalam otak mereka, tetapi pesakit dengan penyakit Alzheimer mempunyai jumlah yang sangat besar, selalunya di kawasan tertentu otak (seperti lobus temporal).

• Ciri-ciri biokimia penyakit Alzheimer.

Para saintis telah menetapkan bahawa penyakit Alzheimer adalah proteinopati - patologi yang berkaitan dengan pengumpulan protein berstruktur tidak normal dalam struktur otak, termasuk protein β-amyloid dan tau. Pengumpulan dibentuk oleh peptida kecil 39-43 asid amino panjang: ia dipanggil β-amyloids. Ia adalah sebahagian daripada protein prekursor APP - protein transmembran yang terlibat dalam pembangunan dan penjanaan semula sel saraf. Pada pesakit dengan penyakit Alzheimer, APP menjalani proteolisis melalui mekanisme yang masih tidak jelas, membahagikan kepada peptida. Helai β-amyloid yang dibentuk oleh peptida melekat di antara sel, membentuk pemadatan - yang dipanggil plak nyanyuk.

Menurut klasifikasi lain, penyakit Alzheimer juga mewakili kelas tauopati - penyakit yang berkaitan dengan pengagregatan protein tau yang tidak betul dan tidak normal. Setiap sel saraf mempunyai rangka selular, sebahagiannya terdiri daripada tiub mikro. Tiub ini bertindak sebagai sejenis panduan untuk nutrien dan bahan lain: ia menghubungkan pusat sel dengan pinggirnya. Protein Tau, bersama-sama dengan beberapa protein lain, mengekalkan sambungan dengan mikrotiub - contohnya, ia adalah penstabil mereka selepas tindak balas fosforilasi. Penyakit Alzheimer dicirikan oleh fosforilasi maksimum yang berlebihan, yang membawa kepada pelekatan helai protein. Sebaliknya, ini mengganggu mekanisme pengangkutan dalam sel saraf.

• Ciri-ciri patologi penyakit Alzheimer.

Tiada data tentang bagaimana mekanisme gangguan pengeluaran dan pengumpulan selanjutnya peptida amiloid membawa kepada perubahan patologi ciri penyakit Alzheimer. Pengumpulan amiloid diletakkan sebagai pautan utama dalam proses degeneratif sel saraf. Mungkin, pengumpulan mengganggu homeostasis ion kalsium, yang membawa kepada apoptosis. Pada masa yang sama, didapati bahawa amiloid terkumpul dalam mitokondria, menyekat fungsi enzim individu.

Reaksi keradangan dan sitokin mungkin mempunyai kepentingan patofisiologi yang agak besar. Proses keradangan disertai dengan kerosakan tisu yang tidak dapat dielakkan, tetapi dalam perjalanan penyakit Alzheimer ini memainkan peranan sekunder atau merupakan penunjuk tindak balas imun.

• Ciri genetik penyakit Alzheimer.

Tiga gen yang bertanggungjawab untuk perkembangan awal penyakit Alzheimer (sebelum umur 65 tahun) telah dikenal pasti. Peranan utama diberikan kepada APOE, walaupun tidak semua kes penyakit dikaitkan dengan gen ini.

Kurang daripada 10% penyakit awal berkaitan dengan mutasi keluarga. Perubahan telah ditemui dalam gen APP, PSEN1 dan PSEN2, yang terutamanya mempercepatkan pembebasan protein kecil yang dipanggil abeta42, bahan utama dalam deposit amiloid.

Gen yang dikesan tidak menunjukkan kecenderungan, tetapi sebahagiannya meningkatkan risiko. Faktor genetik yang paling biasa dianggap sebagai alel keluarga E4, berkaitan dengan gen APOE. Hampir 50% kes perkembangan penyakit dikaitkan dengannya.

Para saintis sebulat suara percaya bahawa gen lain, dengan tahap kebarangkalian yang berbeza-beza, berkaitan dengan perkembangan penyakit Alzheimer. Pada masa ini, pakar telah menganalisis kira-kira empat ratus gen. Sebagai contoh, salah satu variasi RELN yang ditemui terlibat dalam perkembangan penyakit Alzheimer pada pesakit wanita.