Campuran cryoglobulinemia dan kerosakan buah pinggang

Cryoglobulinemia campuran adalah jenis khas vaskulitis saluran kecil sistemik yang dicirikan oleh pemendapan cryoglobulin di dinding saluran dan paling kerap ditunjukkan oleh lesi kulit dalam bentuk purpura dan glomeruli buah pinggang.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Punca cryoglobulinemia campuran

Pada masa ini, istilah "krioglobulinemia penting" harus dianggap bersyarat, kerana punca cryoglobulinemia bercampur jelas ditubuhkan - ini adalah jangkitan virus. Dalam kebanyakan kes, cryoglobulinemia dikaitkan dengan HCV, dan peranan virus lain (Epstein-Barr, hepatitis A dan B) adalah kurang penting. Pada pesakit yang dijangkiti HCV, kekerapan pengesanan cryoglobulinemia berbeza dari 34 hingga 54%. Dalam cryoglobulinemia campuran, penanda jangkitan HCV dikesan dalam darah dalam 63-76% kes, dan dalam cryoprecipitates - dalam 75-99% kes.

HCV dipercayai merangsang pembiakan klon khusus limfosit B yang menghasilkan faktor rheumatoid poliklonal (IgM) atau monoklonal (IgMic). Pengikatan yang terakhir dalam darah atau in situ kepada IgG (dalam jangkitan HCV, IgG mempamerkan sifat antibodi kepada HCV) membawa kepada pembentukan cryoglobulin jenis II, pemendapan yang di dalam dinding saluran kecil, termasuk kapilari glomerular, disertai dengan penggunaan komponen pelengkap, mendorong kerosakan pada dinding vaskular dan perkembangan keradangan.

Ternyata faktor rheumatoid IgMic monoklonal bagi cryoglobulin campuran mempunyai keupayaan untuk mengikat fibronektin matriks mesangial glomeruli, yang menerangkan nefritogenisiti tinggi cryoglobulin jenis II. Kerosakan buah pinggang dicatatkan dalam kedua-dua jenis cryoglobulinemia campuran, tetapi dalam jenis II - 3 kali lebih kerap.

Tidak seperti jenis III, di mana manifestasi buah pinggang tidak spesifik, jenis II dengan IgMic monoklonal membangunkan glomerulonephritis dengan ciri morfologi khas, membolehkan ia dianggap sebagai varian berasingan glomerulonephritis - cryoglobulinemic.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogenesis

Dari segi morfologi, glomerulonefritis cryoglobulinemik ialah varian glomerulonefritis mesangiocapillary yang dikaitkan hampir secara eksklusif dengan cryoglobulinemia campuran jenis II dan dicirikan oleh ciri-ciri yang membezakannya daripada kedua-dua glomerulonephritis mesangiocapillary idiopatik jenis I dan nefritis lupus proliferatif meresap. Ini termasuk:

• Penyusupan besar-besaran glomeruli oleh leukosit, kebanyakannya monosit/makrofaj, menyebabkan percambahan endocapillary yang ketara.
• Kehadiran trombi "intraluminal" yang dipanggil dalam kapilari glomerular - deposit positif PAS eosinofilik amorf dengan saiz yang berbeza-beza, bersebelahan dengan permukaan dalaman dinding kapilari dan selalunya menghalang sepenuhnya lumen kapilari. Kaedah imunofluoresensi mendedahkan kehadiran cryoglobulin yang sama dengan yang beredar dalam komposisi deposit intracapillary ini. Mikroskopi elektron mendedahkan struktur fibrillar atau mikrotubular bagi mendapan ini, sama dengan kriopresipitat yang diperoleh daripada pesakit yang sama secara in vitro.
• Membran bawah tanah glomerulus berdinding dua disebabkan oleh interposisi monosit/makrofaj antara membran bawah tanah glomerulus dan sel endothelial atau bahan seperti membran yang baru terbentuk. Membran bawah tanah glomerular berdinding dua lebih ketara dalam glomerulonefritis cryoglobulinemic daripada glomerulonephritis mesangiocapillary, di mana ia terhasil daripada interposisi sel mesangial. Kira-kira 30% pesakit dengan glomerulonefritis cryoglobulinemic mempunyai ciri-ciri vaskulitis arteri kecil dan sederhana, dicirikan oleh nekrosis fibrinoid dan penyusupan monositik dinding kapal. Vaskulitis buah pinggang mungkin berlaku tanpa ketiadaan penglibatan glomerular dan selalunya berkorelasi dengan keterukan purpura atau vaskulitis arteri mesenterik.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Gejala cryoglobulinemia campuran

Gejala cryoglobulinemia campuran termasuk perkembangan vaskulitis cryoglobulinemic, yang diperhatikan dalam 50-67% pesakit, secara purata selepas 15 tahun jangkitan HCV. Vaskulitis cryoglobulinemic paling kerap berkembang pada wanita, dalam kebanyakan kes pada usia 40-50 tahun. Gejala vaskulitis cryoglobulinemic dicirikan oleh polimorfisme yang ketara. Yang paling biasa ialah purpura teraba pada kulit bahagian bawah kaki, kadangkala dengan ulser, arthralgia, sindrom Raynaud, dan polineuropati periferal. Sindrom sakit perut (membawa dalam beberapa kes kepada campur tangan pembedahan) dan hepatosplenomegali juga merupakan ciri. Sindrom Sjögren dan limfadenopati diperhatikan kurang kerap.

Kerosakan buah pinggang dalam cryoglobulinemia campuran

Glomerulonephritis adalah visceritis yang paling biasa, diperhatikan dalam 35-50% pesakit dengan cryoglobulinemia campuran. Gejala cryoglobulinemia campuran dan kerosakan buah pinggang biasanya muncul beberapa bulan atau tahun selepas tanda-tanda pertama penyakit (purpura, arthralgia), tetapi dalam sesetengah pesakit glomerulonephritis digabungkan dengan gejala extrarenal sudah pada permulaan cryoglobulinemia. Dalam kes yang jarang berlaku, perkembangan glomerulonephritis mendahului manifestasi lain cryoglobulinemia campuran (topeng nephritic). Proses buah pinggang menunjukkan dirinya sebagai sindrom nephritic akut pada kira-kira seperempat pesakit, sindrom nefrotik dalam 20%, dan lebih daripada 50% mempunyai sindrom kencing sederhana, ditunjukkan oleh proteinuria dan erythrocyturia. Dalam kurang daripada 5% pesakit, glomerulonephritis dari awal lagi mendapat kursus progresif yang cepat atau debut sebagai kegagalan buah pinggang akut oligurik. Pesakit dengan glomerulonefritis cryoglobulinemic mengalami awal dan, dalam kebanyakan kes, hipertensi arteri yang teruk, komplikasinya (infarksi miokardium akut, strok) boleh menyebabkan kematian pada pesakit.

Perjalanan glomerulonephritis dalam cryoglobulinemia campuran adalah berubah-ubah. Hampir satu pertiga daripada pesakit, terutamanya dengan kehadiran sindrom nefritik akut, mencapai remisi proses buah pinggang dalam tempoh beberapa hari hingga beberapa minggu. Dalam kebanyakan kes, kursus nefritis yang stabil dengan sindrom kencing yang minimum dan fungsi buah pinggang yang normal dicatatkan. Dalam 20% pesakit, glomerulonephritis memperoleh kursus seperti gelombang dengan kambuhan sindrom nephritic akut yang kerap, bertepatan, sebagai peraturan, dengan pemburukan vaskulitis dan kambuh gejala extrarenal. Kemajuan glomerulonephritis cryoglobulinemic dengan perkembangan kegagalan buah pinggang terminal jarang diperhatikan (10% daripada kes), sebagai peraturan, pada pesakit dengan cryoglobulinemia yang sentiasa tinggi atau meningkat. Adalah dipercayai bahawa keterukan kerosakan buah pinggang dalam vaskulitis cryoglobulinemik biasanya tidak berkorelasi dengan tahap cryoglobulinemia, bagaimanapun, dalam kajian NA. Mukhina, LV Kozlovskaya mewujudkan frekuensi tinggi glomerulonephritis progresif yang cepat dan sindrom nefrotik dengan tahap cryoglobulin jenis II yang tinggi (lebih daripada 1 mg/ml).

Borang

Cryoglobulin adalah imunoglobulin serum yang mempunyai sifat pemendakan sejuk boleh balik. Bergantung kepada komposisi, terdapat 3 jenis cryoglobulin.

• Krioglobulin jenis I ialah imunoglobulin monoklonal, kebanyakannya daripada kelas IgM; jenis cryoglobulin ini, ditemui dalam pelbagai myeloma atau penyakit Waldenstrom, jarang menyebabkan kerosakan buah pinggang.
• Cryoglobulin jenis II dan III bercampur, kerana ia terdiri daripada sekurang-kurangnya 2 imunoglobulin, salah satunya (polyclonal IgG) bertindak sebagai antigen, dan satu lagi, yang merupakan antibodi, adalah imunoglobulin yang terikat kepadanya (anti-IgG), biasanya kelas IgM, yang mempunyai aktiviti faktor rheumatoid. Komposisi cryoglobulin dalam jenis II termasuk IgM monoklonal (mengandungi terutamanya satu jenis rantai cahaya - k), dalam jenis III - poliklonal (mengandungi rantai cahaya k dan X).

Cryoglobulinemia campuran jenis II dan III boleh berkembang dalam beberapa penyakit berjangkit dan autoimun, dan dalam kes ini ia dipanggil cryoglobulinemia campuran sekunder. Sehingga baru-baru ini, dalam kira-kira 30% pesakit, tidak mungkin untuk mewujudkan hubungan antara cryoglobulinemia dan patologi lain, yang membawa kepada kemunculan istilah "krioglobulinemia penting". Cryoglobulinemia penting telah diterangkan oleh M. Meltzer pada tahun 1966 sebagai sindrom termasuk kelemahan umum, purpura, arthralgia (triad Meltzer) dalam kombinasi dengan cryoglobulinemia jenis II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostik cryoglobulinemia campuran

Diagnostik makmal cryoglobulinemia campuran

Diagnosis cryoglobulinemia campuran melibatkan pengesanan cryoglobulin dalam serum darah (paras cryocrit melebihi 1%). Faktor reumatoid IgM sering dikesan dalam titer tinggi. Vaskulitis cryoglobulinemic dicirikan oleh penurunan dalam jumlah aktiviti hemolitik pelengkap CH50, C4 dan komponen Clq dengan kandungan normal C3, penurunan yang tipikal untuk glomerulonephritis mesangiocapillary bukan cryoglobulinemic.

Nilai diagnostik yang hebat ialah pengesanan penanda hepatitis C dalam serum darah: antibodi HCV dan RNA HCV.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Rawatan cryoglobulinemia campuran

Untuk rawatan glomerulonephritis cryoglobulinemic aktif (nephritic akut dan/atau sindrom nefrotik dengan perkembangan pesat kegagalan buah pinggang), terapi imunosupresif (gabungan glucocorticoids dan cytostatics) dan plasmapheresis (cryopheresis) harus ditetapkan.

• Rawatan cryoglobulinemia campuran dengan glukokortikoid bermula dengan pentadbiran intravena dos ultra tinggi (1 g methylprednisolone) selama 3 hari, diikuti dengan peralihan kepada pentadbiran oral prednisolone pada 1 mg/kg berat badan sehari selama 4 minggu, selepas itu dos ubat secara beransur-ansur dikurangkan kepada dos penyelenggaraan, yang dikekalkan selama beberapa bulan. Cyclophosphamide ditetapkan pada dos 2 mg/kg berat badan sehari selama sekurang-kurangnya 4 bulan atau sebagai terapi nadi pada 800-1000 mg secara intravena pada selang 3-4 minggu sehingga sindrom nefrotik akut atau nefrotik lega. Dos cyclophosphamide bergantung pada keadaan fungsi buah pinggang: jika kandungan kreatinin dalam darah lebih daripada 450 μmol/l, ia dikurangkan sebanyak 50%.
• Plasmapheresis atau cryoapheresis dilakukan 3 kali seminggu selama 2-3 minggu hanya dalam kombinasi dengan terapi imunosupresif aktif, yang membantu untuk mengelakkan perkembangan sindrom pemulihan, yang mungkin selepas penamatan prosedur akibat peningkatan cryocrit.

Pada masa ini, pendekatan untuk rawatan vaskulitis cryoglobulinemia, termasuk glomerulonephritis, telah berubah, yang difasilitasi oleh pengenalpastian hubungan antara cryoglobulinemia dan jangkitan HCV. Adalah dipercayai bahawa rawatan etiotropik cryoglobulinemia campuran, yang bertujuan untuk membasmi virus, akan membawa kepada kehilangan cryoglobulinemia dan manifestasi klinikal vaskulitis yang disebabkan olehnya. Untuk tujuan ini, disyorkan untuk menetapkan ubat alpha-interferon sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan ribavirin. Sebaiknya, rawatan jangka panjang (selama 12 bulan) dengan ubat alpha-interferon pada dos 5 juta IU setiap hari dalam kombinasi dengan ribavirin (1000-1200 mg/hari).

Sejumlah kajian tentang keberkesanan ubat antivirus dalam vaskulitis cryoglobulinemic yang berkaitan dengan HCV telah menunjukkan bahawa ia memperbaiki perjalanan proses kulit, membawa kepada penghapusan penanda HCV, penurunan tahap cryocrit dan peningkatan CH-50, tetapi tidak menjejaskan aktiviti glomerulonephritis dan tidak menghalang perkembangannya.

Di samping itu, kesan positif adalah jangka pendek. Pemberhentian terapi mengakibatkan kambuhan viremia dan disertai dengan frekuensi tinggi pemburukan vaskulitis cryoglobulinemic dalam 3-6 bulan akan datang. Dalam hal ini, terapi antiviral disyorkan untuk pesakit dengan nefritis cryoglobulinemic yang berkaitan dengan HCV dengan sindrom kencing yang teruk tanpa disfungsi buah pinggang atau dengan tanda-tanda awal kegagalan buah pinggang. Pesakit dengan nefritis cryoglobulinemic aktif berkaitan HCV, yang ditunjukkan oleh sindrom nefritik atau nefrotik akut dan kegagalan buah pinggang yang meningkat dengan cepat, ditunjukkan untuk glukokortikoid dan ubat sitostatik dalam kombinasi dengan plasmapheresis.

Ramalan

Terdapat 2 kumpulan kriteria prognostik untuk glomerulonefritis cryoglobulinemic yang dikaitkan dengan virus hepatitis C: klinikal dan morfologi.

• Faktor klinikal prognosis yang tidak menguntungkan bagi cryoglobulinemia campuran termasuk umur lebih 50 tahun, jantina lelaki, kombinasi jangkitan HBV dan HCV, tanda-tanda replikasi virus, sirosis hati, purpura kulit berulang, hipertensi arteri, kepekatan kreatinin darah lebih daripada 130 μmol/l pada permulaan penyakit, lebih daripada tahap cryocritcomplementemia, daripada tahap cryocritcomplementemia.
• Tanda-tanda morfologi nefritis seperti trombi intracapillary, penyusupan monocytic teruk pada glomeruli, dan vaskulitis akut arteri intrarenal dikaitkan dengan prognosis yang tidak baik untuk cryoglobulinemia campuran.

[ 30 ], [ 31 ]