Hepatitis disebabkan oleh ubat akut

Hepatitis ubat akut berkembang hanya dalam sebahagian kecil pesakit yang mengambil ubat-ubatan, dan menunjukkan dirinya kira-kira 1 minggu selepas permulaan rawatan. Kebarangkalian untuk membangunkan hepatitis dadah akut biasanya tidak boleh diramal. Ia tidak bergantung kepada dos, tetapi ia meningkat dengan penggunaan ubat yang berulang kali.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

Kerosakan hati berat dilaporkan pada 19 dari 2231 pekerja yang sihat, yang menerima isoniazid kerana ujian tuberkulin positif. Tanda-tanda lesi muncul dalam masa 6 bulan selepas permulaan dadah; jaundis berkembang pada 13 pesakit, 2 pesakit mati.

Selepas asetilasi, isoniazid ditukar kepada hydrazine, di mana agen asetilasi kuat dibentuk di bawah tindakan enzim lysing, menyebabkan nekrosis dalam hati.

Kesan toxic daripada isoniazid dipertingkatkan apabila diambil dengan induk enzim, contohnya dengan rifampicin, dan juga dengan alkohol, anestetik dan paracetamol. Ketara meningkat dengan gabungan ioniazide dengan pyrazinamide. Pada masa yang sama, PASK memperlahankan sintesis enzim dan, mungkin, ini menjelaskan keselamatan relatif gabungan PASK dengan isoniazid, yang sebelum ini digunakan untuk merawat tuberkulosis.

Pada orang-orang kepunyaan asetilator "lambat", aktiviti enzim N-asetiltransferase dikurangkan atau tidak ada. Bagaimana keupayaan asetik dalam hepatoksisiti daripada isoniazid tidak diketahui, bagaimanapun, ia mendapati bahawa Jepun mempunyai "pesat" acetylators lebih sensitif kepada isoniazid.

Mungkin kerosakan hati berlaku dengan penyertaan mekanisme kekebalan. Walau bagaimanapun, manifestasi alahan tidak dipatuhi, dan kejadian kerosakan hati subklinikal sangat tinggi - dari 12 hingga 20%.

Semasa rawatan 8 minggu pertama, peningkatan aktiviti transaminases sering diperhatikan. Biasanya, ia adalah asimtomatik, dan walaupun dengan terus menggunakan isoniazid, aktiviti mereka semakin berkurang. Walau bagaimanapun, aktiviti transaminase perlu ditentukan sebelum dan selepas permulaan rawatan selepas 4 minggu. Apabila ia meningkat, ujian diulang pada selang waktu 1 minggu. Dengan peningkatan selanjutnya dalam aktiviti transaminase, ubat tersebut mesti dihentikan.

Manifestasi klinikal

Hepatitis berat sering berkembang pada orang yang lebih tua daripada 50 tahun, terutama pada wanita. Selepas rawatan selama 2-3 bulan, gejala tidak spesifik mungkin muncul: anoreksia dan penurunan berat badan. Selepas 1-4 minggu, jaundis berkembang.

Selepas pemberhentian dadah, hepatitis biasanya diselesaikan dengan cepat, tetapi jika penyakit kuning berkembang, kadar kematian mencapai 10%.

Keterukan hepatitis ketara meningkat jika selepas perkembangan manifestasi klinikal atau peningkatan transaminase, ubat diteruskan. Jika selepas permulaan rawatan lebih daripada 2 bulan telah berlalu, hepatitis meneruskan lebih teruk. Malnutrisi dan alkohol memburukkan lagi kerosakan hati.

Apabila biopsi hati mendedahkan gambar hepatitis akut. Kesinambungan mengambil ubat ini menggalakkan peralihan hepatitis akut kepada kronik. Penghapusan dadah, nampaknya, menghalang perkembangan lanjut lesi.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicin

Rifampicin biasanya digunakan dalam kombinasi dengan isoniazid. Rifampicin dan dirinya sendiri boleh menyebabkan hepatitis ringan, tetapi biasanya terjadi sebagai manifestasi reaksi alergi umum.

Metildofa

Dalam rawatan methyldopa, peningkatan aktiviti transaminase, yang biasanya menghilang walaupun terhadap latar belakang penggunaan terus ubat, dijelaskan dalam 5% kes. Mungkin peningkatan ini disebabkan oleh metabolit, kerana dalam mikrosom manusia, methyldopa dapat ditukar menjadi bahan arylating yang kuat.

Di samping itu, mekanisme imun hepatotoksisiti ubat yang berkaitan dengan pengaktifan metabolit dan pengeluaran antibodi spesifik adalah mungkin.

Lesi adalah lebih biasa pada wanita menopause yang mengambil methyldofu selama lebih dari 1-4 minggu. Biasanya hepatitis berkembang dalam tempoh 3 bulan pertama rawatan. Hepatitis boleh didahului oleh demam jangka pendek. Dalam biopsi hati, jambatan dan nekrosis multilobular dikenalpasti. Di peringkat akut, hasil yang maut adalah mungkin, tetapi biasanya selepas ubat dihentikan keadaan pesakit meningkat.

Ubat antihipertensi lain

Metabolisme ubat antihipertensi yang lain, seperti debrisoquine, ditentukan oleh polimorfisme genetik cytochrome P450-II-D6. Hepatotoksisitas metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol dan derivatif hidralazine telah ditubuhkan.

Enalapril (enzim penukar enzim angiotensin) boleh menyebabkan hepatitis disertai dengan eosinofilia. Verapamil juga mampu menyebabkan reaksi yang menyerupai hepatitis akut.

Dalam Halle

Kekalahan hati yang disebabkan oleh halothane sangat jarang berlaku. Ia berjalan baik dengan perlahan, hanya ditunjukkan oleh peningkatan dalam aktiviti transaminase, atau secara penuh (biasanya pada pesakit yang sudah terdedah kepada halothane).

Mekanisme

Hepatotoxicity produk mengurangkan tindak balas dipertingkatkan dengan hipoksemia. Produk tindak balas oksidatif juga aktif. Metabolit aktif menyebabkan LPO dan tidak aktif enzim yang memastikan metabolisme dadah.

Halothane terkumpul dalam tisu adipose dan dirembes secara perlahan; Halothane hepatitis sering berkembang terhadap latar belakang obesiti.

Memandangkan perkembangan hepatitis halotan, sebagai peraturan, dengan pengambilan ubat yang berulang, serta sifat demam dan perkembangan dalam beberapa kes eosinophilia dan ruam kulit, adalah mungkin untuk menganggap penyertaan mekanisme imun. Dalam hal hepatitis halothane, antibodi tertentu terhadap protein hati microsomal yang mengikat metabolit halothane dikesan dalam serum.

Pesakit dan keluarga mereka didiagnosis dengan peningkatan sitotoksisiti limfosit. Langka yang melampau hepatitis fulminant memberi kesaksian kepada kemungkinan bagi individu yang mengalami biotransformasi dadah mengikut mekanisme yang luar biasa dan / atau tindak balas patologi tisu kepada metabolit halusinen polimer.

Manifestasi klinikal

Pada pesakit dengan anestesia halotoxic berulang kali, halothane hepatitis berkembang lebih kerap. Terutamanya berisiko tinggi di kalangan wanita tua gemuk. Kemungkinan kerosakan hati pada kanak-kanak.

Jika tindak balas toksik terbentuk dalam pengenalan pertama halothane, demam, biasanya dengan sejuk disertai kelesuan, fenomena suram nonspecific dan sakit di kuadran kanan atas, tidak ada lebih awal daripada 7 hari (dari 8 x untuk hari 13-x) selepas pembedahan . Dalam hal anestesia halotan ganda, peningkatan suhu diperhatikan pada hari 1-11 selepas operasi. Tidak lama selepas demam, biasanya selepas 10-28 hari selepas pentadbiran pertama halothane dan selepas 3-17 hari dalam kes bius halothane berulang, penyakit kuning. Selang masa antara demam dan penyakit kuning, kira-kira sama dengan 1 minggu, mempunyai kepentingan diagnostik dan mengelakkan postoperative sebab-sebab lain penyakit kuning.

Bilangan leukosit dalam darah biasanya normal, kadang-kadang eosinofilia mungkin. Kadar bilirubin serum boleh menjadi sangat tinggi, terutamanya dalam kes kematian, tetapi 40% pesakit tidak melebihi 170 μmol / l (10 mg%). Halothane hepatitis juga boleh berlaku tanpa penyakit kuning. Aktiviti transaminases sepadan dengan ciri-ciri nilai hepatitis virus. Kadangkala terdapat peningkatan yang signifikan dalam aktiviti serum alkali phosphatase. Dengan perkembangan penyakit kuning, lethality meningkat dengan ketara. Menurut satu kajian, 139 (46%) daripada 310 pesakit dengan hepatitis halotan meninggal dunia. Dengan perkembangan koma dan peningkatan yang ketara dalam IIb, tidak ada kemungkinan pemulihan.

[11], [12], [13]

Perubahan dalam hati

Perubahan dalam hati tidak boleh berbeza dalam apa-apa dari mereka yang aneh kepada hepatitis virus akut. Etiologi dadah boleh disyaki berdasarkan penyusupan leukosit pada sinusoid, kehadiran granuloma dan perubahan lemak. Nekrosis boleh tunduk dan menyiram atau besar-besaran.

Di samping itu, pada minggu 1, gambar kerosakan hati mungkin sesuai dengan kerosakan langsung oleh metabolit dengan nekrosis hepatocyte besar zon 3, meliputi dua pertiga daripada setiap acinus dan banyak lagi.

Pada sedikit kecurigaan, walaupun reaksi ringan selepas anestesia halotane pertama, pentadbiran halothane berulang tidak dapat diterima. Sebelum pengenalan apa-apa anestetik lain perlu berhati-hati menganalisis sejarah penyakit ini.

Anestesia berulang dengan halothane boleh dilakukan tidak lebih awal daripada 6 bulan selepas yang pertama. Sekiranya terdapat keperluan untuk pembedahan sebelum tamat tempoh ini, satu lagi anestetik perlu digunakan.

Enflurane dan isoflurane dimetabolisme menjadi jauh lebih rendah daripada halothane, dan kelarutan yang lemah dalam darah menyebabkan pelepasan cepat mereka dengan udara yang terhempas. Oleh itu, metabolit kurang toksik dibentuk. Walau bagaimanapun, penggunaan berulang isoflurane menandakan perkembangan FPN. Walaupun kes kerosakan hati selepas pentadbiran enflurane telah diterangkan, mereka sangat jarang berlaku. Walaupun kos yang tinggi, ubat-ubatan ini lebih disukai daripada halothane, tetapi ia tidak boleh digunakan pada jarak pendek. Selepas hepatitis halothane, antibodi kekal yang boleh "mengenali" metabolit enflurane. Oleh itu, penggantian halothane dengan enflurane dalam anestesia berulang tidak akan mengurangkan risiko kerosakan hati pada pesakit dengan kecenderungan.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketoconazole (nizoral)

Reaksi hati yang penting secara klinikal dalam rawatan ketoconazole sangat jarang berlaku. Walau bagaimanapun, 5-10% pesakit yang mengambil ubat ini mempunyai peningkatan berulang dalam aktiviti transaminase.

Lesi ini diperhatikan terutamanya pada pesakit-pesakit tua (umur 57.9 tahun), lebih kerap pada wanita, biasanya dengan tempoh rawatan lebih dari 4 minggu; Mengambil ubat kurang daripada 10 hari tidak menyebabkan tindak balas toksik. Peperiksaan histologi sering mendedahkan kolestasis, yang boleh menyebabkan kematian.

Reaksi merujuk kepada idiosyncrasy, tetapi tidak kebal, kerana ia jarang menunjukkan demam, ruam, eosinophilia, atau granulomatosis. Dua kes kematian daripada nekrosis hati besar, terutamanya dari zon 3 acini, digambarkan.

Hepatotoxicity mungkin ciri-ciri ejen antikulat yang lebih moden - flukonazole dan itraconazole.

Ubat sindotoksik

Hepatotoxicosis ubat-ubatan ini dan BEP telah dibincangkan di atas.

Flutamide, ubat antiandrogenik yang digunakan untuk merawat kanser prostat, boleh menyebabkan kedua-dua hepatitis dan jaundis kolestatik.

Hepatitis akut boleh menyebabkan cyproterone dan etoposide.

[21], [22], [23], [24]

Bermakna yang menjejaskan sistem saraf

Tacrin, ubat yang digunakan untuk merawat penyakit Alzheimer, menyebabkan hepatitis hampir 13% daripada pesakit. Peningkatan aktiviti transaminase, biasanya dalam tempoh 3 bulan pertama rawatan, dinyatakan pada separuh daripada pesakit. Manifestasi klinikal jarang berlaku.

Dengan penarikan dadah, aktiviti transaminases berkurangan, dengan penyambungan semula penerimaan biasanya tidak melebihi norma, yang menunjukkan kemungkinan menyesuaikan hati kepada tacrine. Walau bagaimanapun, kes kematian akibat kesan hepatotoxicosis tidak dijelaskan, namun dalam tempoh 3 bulan pertama rawatan dengan tacrin, aktiviti transaminase perlu dipantau.

Pemoline, perangsang sistem saraf pusat yang digunakan pada kanak-kanak, menyebabkan hepatitis akut (mungkin disebabkan oleh metabolit), yang boleh mengakibatkan kematian pesakit.

Disulfiram, yang digunakan untuk merawat kecanduan alkohol, menyebabkan hepatitis akut, kadang-kadang membawa maut.

Glafenin. Reaksi hati terhadap analgesik ini berkembang dalam masa 2 minggu - 4 bulan selepas permulaan prosedur. Secara klinikal, ia menyerupai tindak balas kepada zinhoven. Daripada 12 pesakit dengan tindak balas toksik kepada glaphenin 5 dibunuh.

Clozapine. Ubat ini untuk rawatan skizofrenia boleh menyebabkan FPN.

Dadah asid nikotinik (niacin)

Dadah asid nicotinik bertindak (berbeza dengan bentuk kristal) boleh mempunyai kesan hepatotoxic.

Reaksi toksik berkembang 1-4 minggu selepas permulaan rawatan pada dos 2-4 mg / hari, menunjukkan dirinya sebagai psikosis dan boleh membawa maut.

[25], [26], [27], [28], [29]

Gejala hepatitis dadah akut

Dalam tempoh pra-zheltushnom terdapat gejala-gejala tidak spesifik lesi saluran gastrousus, diperhatikan dalam hepatitis akut. Selepas ini, jaundis berkembang, disertai dengan najis berwarna gelap dan gelap air kencing, serta peningkatan dan kesakitan hati. Kajian biokimia mendedahkan peningkatan dalam aktiviti enzim hati, yang menunjukkan kehadiran cytolisis hepatosit. Tahap y-globulin dalam serum bertambah.

Dalam mempercepatkan pesakit, tahap serum bilirubin mula berkurang dari minggu ke 2-3. Jika aliran tidak menguntungkan, hati akan berkurangan dan pesakit akan mati akibat kegagalan hati. Kematian di antara mereka yang mempunyai diagnosis yang mantap adalah lebih tinggi - lebih tinggi daripada di kalangan pesakit dengan hepatitis virus sporadis. Dengan perkembangan precoma hepatik atau koma, kadar kematian mencapai 70%.

Perubahan histologi di hati mungkin tidak berbeza dalam apa jua cara dari corak yang diperhatikan dalam hepatitis virus akut. Dengan aktiviti yang sederhana, makro nekrotik diturunkan, zon yang mengembang dan boleh menutup seluruh hati dengan perkembangan keruntuhannya. Nekrosis jambatan sering berkembang; Penyusupan keradangan dinyatakan dalam darjah yang berbeza. Kadang-kadang kemudiannya mengembangkan hepatitis kronik.

Mekanisme kerosakan hati sedemikian mungkin sama ada kesan langsung dari metabolit dadah toksik atau kesan tidak langsung apabila metabolit ini, bertindak sebagai hapten, mengikat protein sel dan menyebabkan kerosakan pada hati.

Hepatitis ubat boleh menyebabkan banyak ubat. Kadang-kadang harta benda ini dikesan setelah ia dijual. Maklumat mengenai produk individu boleh diperolehi dalam manual khas. Reaksi beracun untuk isoniazid, methyldofu dan halothane dijelaskan secara terperinci, walaupun ia mungkin berlaku dengan menggunakan ubat lain. Setiap ubat individu boleh menyebabkan beberapa jenis reaksi, dan manifestasi hepatitis akut, kolestasis dan tindak balas alergi boleh digabungkan.

Reaksi biasanya berlaku sangat keras, terutamanya jika anda tidak berhenti mengambil ubat. Sekiranya pembangunan FPN, pemindahan hati mungkin diperlukan. Keberkesanan kortikosteroid belum terbukti.

Hepatitis disebabkan oleh dadah akut terutamanya sering berlaku pada wanita yang lebih tua, sedangkan pada kanak-kanak jarang berlaku.