Hepatitis akut akibat dadah

Hepatitis akut yang disebabkan oleh ubat berkembang hanya dalam sebahagian kecil pesakit yang mengambil ubat dan berlaku kira-kira 1 minggu selepas permulaan rawatan. Kebarangkalian untuk menghidap hepatitis akibat dadah akut biasanya tidak dapat diramalkan. Ia tidak bergantung pada dos, tetapi meningkat dengan penggunaan berulang ubat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniazid

Kerosakan hati yang teruk telah diterangkan dalam 19 daripada 2231 pekerja sihat yang diberi isoniazid kerana ujian tuberkulin positif. Gejala kerosakan muncul dalam masa 6 bulan selepas memulakan ubat; jaundis berkembang dalam 13 pesakit, dan 2 pesakit meninggal dunia.

Selepas asetilasi, isoniazid ditukar menjadi hidrazin, dari mana, di bawah tindakan enzim lisis, bahan asetilasi yang kuat terbentuk, menyebabkan nekrosis di hati.

Kesan toksik isoniazid dipertingkatkan apabila diambil serentak dengan inducers enzim, seperti rifampicin, serta dengan alkohol, anestetik dan parasetamol. Kematian meningkat dengan ketara apabila isoniazid digabungkan dengan pirazinamida. Pada masa yang sama, PAS memperlahankan sintesis enzim dan, mungkin, ini menjelaskan keselamatan relatif gabungan PAS dan isoniazid yang sebelum ini digunakan untuk merawat batuk kering.

Pada orang yang "lambat" asetilator, aktiviti enzim N-asetiltransferase berkurangan atau tiada. Tidak diketahui bagaimana keupayaan untuk asetilat mempengaruhi hepatotoksisiti isoniazid, bagaimanapun, telah ditetapkan bahawa dalam bahasa Jepun, asetilator "cepat" lebih sensitif terhadap isoniazid.

Kerosakan hati mungkin berlaku dengan penyertaan mekanisme imun. Walau bagaimanapun, manifestasi alahan tidak diperhatikan, dan kekerapan kerosakan hati subklinikal adalah sangat tinggi - dari 12 hingga 20%.

Semasa 8 minggu pertama rawatan, peningkatan aktiviti transaminase sering diperhatikan. Ia biasanya asimtomatik, dan walaupun dengan pentadbiran isoniazid yang berterusan, aktiviti mereka kemudiannya berkurangan. Walau bagaimanapun, aktiviti transaminase perlu ditentukan sebelum dan selepas permulaan rawatan selepas 4 minggu. Jika ia meningkat, ujian diulang pada selang 1 minggu. Sekiranya aktiviti transaminase terus meningkat, ubat harus dihentikan.

Manifestasi klinikal

Hepatitis yang teruk paling kerap berlaku pada orang yang berumur lebih dari 50 tahun, terutamanya pada wanita. Selepas 2-3 bulan rawatan, gejala tidak spesifik mungkin muncul: anoreksia dan penurunan berat badan. Jaundis berkembang selepas 1-4 minggu.

Selepas menghentikan ubat, hepatitis biasanya sembuh dengan cepat, tetapi jika jaundis berkembang, kadar kematian mencapai 10%.

Keterukan hepatitis meningkat dengan ketara jika ubat diteruskan selepas manifestasi klinikal atau peningkatan aktiviti transaminase berkembang. Sekiranya lebih daripada 2 bulan telah berlalu sejak permulaan rawatan, hepatitis lebih teruk. Malnutrisi dan alkohol memburukkan kerosakan hati.

Biopsi hati mendedahkan hepatitis akut. Penggunaan ubat yang berterusan menggalakkan peralihan hepatitis akut kepada kronik. Pemberhentian ubat nampaknya menghalang perkembangan selanjutnya lesi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicin

Rifampicin biasanya digunakan dalam kombinasi dengan isoniazid. Rifampicin sendiri boleh menyebabkan hepatitis ringan, tetapi ia biasanya berlaku sebagai manifestasi tindak balas alahan umum.

Methyldopa

Semasa rawatan dengan methyldopa, peningkatan dalam aktiviti transaminase, yang biasanya hilang walaupun dengan penggunaan ubat yang berterusan, telah diterangkan dalam 5% kes. Peningkatan ini mungkin disebabkan oleh tindakan metabolit, kerana metildopa boleh ditukar menjadi agen arylating yang kuat dalam mikrosom manusia.

Di samping itu, mekanisme imun hepatotoksisiti ubat yang berkaitan dengan pengaktifan metabolit dan pengeluaran antibodi khusus adalah mungkin.

Lesi lebih kerap diperhatikan pada wanita menopaus yang mengambil methyldopa selama lebih dari 1-4 minggu. Hepatitis biasanya berkembang dalam tempoh 3 bulan pertama rawatan. Hepatitis mungkin didahului oleh demam jangka pendek. Biopsi hati mendedahkan penghubung dan nekrosis multilobular. Pada peringkat akut, hasil yang membawa maut adalah mungkin, tetapi keadaan pesakit biasanya bertambah baik selepas pemberhentian ubat.

Ubat antihipertensi lain

Metabolisme ubat antihipertensi lain, seperti debrisoquine, ditentukan oleh polimorfisme genetik sitokrom P450-II-D6. Hepatotoksisiti derivatif metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol dan hidralazine telah ditubuhkan.

Enalapril (inhibitor enzim penukar angiotensin) boleh menyebabkan hepatitis dengan eosinofilia. Verapamil juga boleh menyebabkan tindak balas yang menyerupai hepatitis akut.

Halothane

Kerosakan hati yang disebabkan oleh halotana sangat jarang berlaku dan sama ada ringan, hanya ditunjukkan oleh peningkatan aktiviti transaminase, atau fulminan (biasanya pada pesakit yang sudah terdedah kepada halotana).

Mekanisme

Hepatotoksisiti produk tindak balas pengurangan meningkat dengan hipoksemia. Hasil tindak balas pengoksidaan juga aktif. Metabolit aktif menyebabkan peroksidasi lipid dan ketidakaktifan enzim yang memastikan metabolisme dadah.

Halotana terkumpul dalam tisu adiposa dan dikumuhkan secara perlahan; hepatitis halotana sering berkembang dalam konteks obesiti.

Memandangkan perkembangan hepatitis halotana, sebagai peraturan, dengan pentadbiran berulang ubat, serta sifat demam dan perkembangan eosinofilia dan ruam kulit dalam beberapa kes, adalah mungkin untuk menganggap penglibatan mekanisme imun. Dalam hepatitis halotana, antibodi khusus kepada protein mikrosomal hati, yang mengikat metabolit halotana, dikesan dalam serum.

Peningkatan sitotoksisiti limfosit diperhatikan pada pesakit dan ahli keluarga mereka. Jarang melampau hepatitis fulminan menunjukkan bahawa individu yang terdedah mungkin biotransformasi dadah melalui mekanisme yang luar biasa dan/atau mempunyai tindak balas tisu patologi kepada metabolit halotana polar.

Manifestasi klinikal

Pada pesakit yang menjalani anestesia halotana berulang, hepatitis halotana berkembang dengan ketara lebih kerap. Risiko amat tinggi pada wanita tua yang obes. Kerosakan hati juga mungkin berlaku pada kanak-kanak.

Sekiranya tindak balas toksik berkembang dengan pemberian pertama halotana, demam, biasanya dengan menggigil, disertai dengan rasa tidak enak, gejala dispeptik tidak spesifik dan sakit di kuadran kanan atas perut, muncul tidak lebih awal daripada 7 hari (dari 8 hingga 13 hari) selepas operasi. Dalam kes pelbagai anestesia halotana, peningkatan suhu dicatatkan pada hari ke-1-11 selepas operasi. Jaundis berkembang sejurus selepas demam, biasanya 10-28 hari selepas pemberian pertama halotana dan 3-17 hari dalam kes anestesia halotana berulang. Selang masa antara demam dan kemunculan jaundis, kira-kira sama dengan 1 minggu, adalah nilai diagnostik dan membolehkan untuk mengecualikan punca lain jaundis selepas pembedahan.

Kiraan sel darah putih biasanya normal, dengan eosinofilia sekali-sekala. Tahap bilirubin serum mungkin sangat tinggi, terutamanya dalam kes maut, tetapi dalam 40% pesakit mereka tidak melebihi 170 μmol/L (10 mg%). Hepatitis halotana juga boleh berlaku tanpa jaundis. Aktiviti transaminase adalah serupa dengan yang dilihat dalam hepatitis virus. Aktiviti alkali fosfatase serum kadangkala boleh meningkat dengan ketara. Kematian meningkat dengan ketara dengan jaundis. Satu kajian mendapati bahawa 139 (46%) daripada 310 pesakit dengan hepatitis halotana meninggal dunia. Jika koma berkembang dan tahap IIb meningkat dengan ketara, hampir tiada peluang untuk pulih.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Perubahan dalam hati

Perubahan hati mungkin tidak berbeza daripada ciri hepatitis virus akut. Etiologi ubat boleh disyaki berdasarkan penyusupan leukosit sinusoid, kehadiran granuloma dan perubahan lemak. Nekrosis boleh menjadi submasif dan konfluen atau besar-besaran.

Di samping itu, pada minggu pertama, corak kerosakan hati mungkin konsisten dengan kerosakan langsung oleh metabolit dengan nekrosis besar-besaran zon 3 hepatosit, meliputi dua pertiga atau lebih setiap acinus.

Sekiranya terdapat sedikit kecurigaan walaupun tindak balas ringan selepas anestesia halotana yang pertama, pemberian semula halothane tidak boleh diterima. Sebelum memberikan sebarang anestetik lain, sejarah perubatan pesakit harus dianalisis dengan teliti.

Anestesia halotana berulang boleh diberikan tidak lebih awal daripada 6 bulan selepas yang pertama. Jika pembedahan diperlukan sebelum tempoh ini, anestetik lain harus digunakan.

Enflurane dan isoflurane dimetabolismekan pada tahap yang jauh lebih rendah daripada halotana, dan keterlarutan yang lemah dalam darah mengakibatkan perkumuhannya yang cepat dalam udara yang dihembus. Akibatnya, lebih sedikit metabolit toksik terbentuk. Walau bagaimanapun, dengan penggunaan berulang isoflurane, perkembangan FPN telah diperhatikan. Walaupun kes kecederaan hati telah diterangkan selepas pemberian enflurane, ia masih sangat jarang berlaku. Walaupun kosnya tinggi, ubat-ubatan ini lebih baik daripada halotana, tetapi ia tidak boleh digunakan pada selang masa yang singkat. Selepas hepatitis halotana, antibodi kekal yang boleh "mengiktiraf" metabolit enflurane. Oleh itu, menggantikan halotana dengan enflurane semasa anestesia berulang tidak akan mengurangkan risiko kecederaan hati pada pesakit yang mempunyai kecenderungan.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketoconazole (nizoral)

Reaksi hati yang ketara secara klinikal semasa rawatan dengan ketoconazole sangat jarang berlaku. Walau bagaimanapun, peningkatan boleh balik dalam aktiviti transaminase diperhatikan dalam 5-10% pesakit yang mengambil ubat ini.

Lesi diperhatikan terutamanya pada pesakit tua (purata umur 57.9 tahun), lebih kerap pada wanita, biasanya dengan tempoh rawatan lebih daripada 4 minggu; mengambil ubat kurang daripada 10 hari tidak menyebabkan reaksi toksik. Pemeriksaan histologi sering mendedahkan kolestasis, yang boleh menyebabkan kematian.

Tindak balas adalah idiosinkratik tetapi tidak dimediasi imun, kerana demam, ruam, eosinofilia, atau granulomatosis jarang berlaku. Dua kematian telah dilaporkan akibat nekrosis hati yang besar, terutamanya zon 3 acinus.

Hepatotoksisiti juga mungkin menjadi ciri agen antikulat yang lebih moden - flukonazol dan itrakonazol.

Ubat sitotoksik

Hepatotoksisiti ubat-ubatan ini dan VOB telah dibincangkan di atas.

Flutamide, ubat antiandrogen yang digunakan untuk merawat kanser prostat, boleh menyebabkan kedua-dua hepatitis dan jaundis kolestatik.

Hepatitis akut boleh disebabkan oleh cyproterone dan etoposide.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Dadah yang menjejaskan sistem saraf

Tacrine, ubat yang digunakan untuk merawat penyakit Alzheimer, menyebabkan hepatitis sehingga 13% pesakit. Peningkatan aktiviti transaminase, biasanya dalam tempoh 3 bulan pertama rawatan, diperhatikan pada separuh pesakit. Manifestasi klinikal jarang berlaku.

Apabila ubat dihentikan, aktiviti transaminase berkurangan, dan apabila ia disambung semula, ia biasanya tidak melebihi norma, yang menunjukkan kemungkinan penyesuaian hati kepada tacrine. Tiada kes kematian akibat kesan hepatotoksik dadah telah diterangkan; Walau bagaimanapun, aktiviti transaminase perlu dipantau semasa 3 bulan pertama rawatan tacrine.

Pemoline, perangsang sistem saraf pusat yang digunakan pada kanak-kanak, menyebabkan hepatitis akut (mungkin disebabkan oleh metabolit) yang boleh membawa maut.

Disulfiram, digunakan untuk merawat ketagihan alkohol kronik, menyebabkan hepatitis akut, kadang-kadang membawa maut.

Glafenin. Reaksi hati terhadap analgesik ini berkembang dalam masa 2 minggu hingga 4 bulan selepas permulaan rawatan. Secara klinikal, ia menyerupai tindak balas kepada cinchophen. Daripada 12 pesakit dengan tindak balas toksik terhadap glafenin, 5 meninggal dunia.

Clozapine: Ubat ini digunakan untuk merawat skizofrenia boleh menyebabkan FP.

Persediaan asid nikotinik pelepasan lanjutan (niasin)

Persediaan asid nikotinik pelepasan lanjutan (tidak seperti bentuk kristal) mungkin mempunyai kesan hepatotoksik.

Reaksi toksik berkembang 1-4 minggu selepas permulaan rawatan pada dos 2-4 mg / hari, menunjukkan dirinya sebagai psikosis dan boleh membawa maut.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Gejala hepatitis akut akibat dadah

Dalam tempoh pra-ikterik, gejala tidak spesifik kerosakan saluran gastrousus, diperhatikan dalam hepatitis akut, muncul. Ini diikuti dengan jaundis, disertai dengan najis yang berubah warna dan air kencing gelap, serta hati yang membesar dan menyakitkan. Ujian biokimia mendedahkan peningkatan aktiviti enzim hati, menunjukkan kehadiran sitolisis hepatosit. Tahap γ-globulin dalam serum meningkat.

Dalam pemulihan pesakit, paras bilirubin serum mula menurun dari minggu ke-2-3. Dalam perjalanan yang tidak menguntungkan, hati mengecut dan pesakit mati akibat kegagalan hati. Kematian di kalangan orang yang mempunyai diagnosis yang ditetapkan adalah tinggi - lebih tinggi daripada pesakit dengan hepatitis virus sporadis. Dengan perkembangan precoma atau koma hepatik, kematian mencapai 70%.

Perubahan histologi dalam hati mungkin tidak berbeza dalam apa jua cara daripada gambar yang diperhatikan dalam hepatitis virus akut. Dengan aktiviti sederhana, nekrosis beraneka ragam dikesan, zon yang mengembang dan boleh meresap menutup seluruh hati dengan perkembangan keruntuhannya. Nekrosis jambatan sering berkembang; penyusupan keradangan dinyatakan pada tahap yang berbeza-beza. Kadang-kadang hepatitis kronik berkembang kemudiannya.

Mekanisme kerosakan hati sedemikian mungkin sama ada kesan merosakkan langsung metabolit ubat toksik atau tindakan tidak langsung mereka, apabila metabolit ini, bertindak sebagai hapten, mengikat protein sel dan menyebabkan kerosakan imun pada hati.

Hepatitis yang disebabkan oleh dadah boleh disebabkan oleh banyak ubat. Kadangkala sifat sesuatu ubat ini ditemui selepas ia dipasarkan. Maklumat mengenai ubat individu boleh didapati dalam manual khas. Reaksi toksik kepada isoniazid, methyldopa, dan halothane diterangkan secara terperinci, walaupun ia boleh berlaku dengan ubat lain. Setiap ubat individu boleh menyebabkan beberapa jenis tindak balas, dan manifestasi hepatitis akut, kolestasis, dan tindak balas alahan boleh digabungkan.

Reaksi biasanya teruk, terutamanya jika ubat tidak dihentikan. Pemindahan hati mungkin diperlukan jika FPN berkembang. Keberkesanan kortikosteroid belum terbukti.

Hepatitis akut yang disebabkan oleh ubat adalah perkara biasa pada wanita yang lebih tua, manakala ia jarang berlaku pada kanak-kanak.