Kekurangan Alpha1-antitrypsin.

Kekurangan antitrypsin Alpha-1 ialah kekurangan kongenital antiprotease alfa-1 antitrypsin yang kebanyakannya pulmonari, yang membawa kepada peningkatan kemusnahan tisu protease dan emfisema pada orang dewasa. Pengumpulan antitrypsin alfa-1 yang tidak normal dalam hati boleh menyebabkan penyakit hati pada kanak-kanak dan orang dewasa. Tahap antitrypsin serum kurang daripada 11 mmol/L (80 mg/dL) mengesahkan diagnosis. Rawatan kekurangan alpha-1 antitrypsin melibatkan pemberhentian merokok, bronkodilator, rawatan awal jangkitan, dan, dalam beberapa kes, terapi penggantian antitrypsin alpha-1. Penyakit hati yang teruk mungkin memerlukan pemindahan.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi kekurangan alpha1-antitrypsin

Lebih daripada 95% orang yang mengalami kekurangan alpha-1 antitrypsin dan emfisema yang teruk adalah homozigot untuk alel Z (PI*ZZ) dan mempunyai tahap antitrypsin alfa-1 kira-kira 30-40 mg/dL (5-6 μmol/L). Kelaziman dalam populasi umum ialah 1 dalam 1,500–5,000. Kaukasia Eropah Utara paling terjejas; alel Z jarang berlaku pada orang Asia dan kulit hitam. Walaupun emfisema adalah biasa dalam pesakit PI*ZZ, ramai bukan perokok homozigot tidak mengalami emfisema; mereka yang biasanya mempunyai sejarah keluarga COPD. Perokok PI*ZZ mempunyai jangka hayat yang lebih pendek daripada bukan perokok PI*ZZ, dan kedua-duanya mempunyai jangka hayat yang lebih pendek daripada bukan perokok dan perokok PI*MM. Heterozigot PI*MM yang tidak merokok mungkin mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami penurunan FEV yang lebih cepat dari semasa ke semasa berbanding individu biasa.

Fenotip lain yang jarang ditemui termasuk PI*SZ dan 2 jenis dengan alel tidak terungkap, PI*Z-null dan Pl*null-null. Fenotip nol menghasilkan tahap serum alpha1-antitrypsin yang tidak dapat dikesan. Tahap serum normal alpha1-antitrypsin berfungsi rendah boleh dikesan dengan mutasi yang jarang berlaku.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Apakah yang menyebabkan kekurangan alpha1 antitrypsin?

Alpha1-antitrypsin ialah perencat elastase neutrofil (antiprotease) yang fungsi utamanya adalah untuk melindungi paru-paru daripada pemusnahan tisu pengantara protease. Kebanyakan alpha1-antitrypsin disintesis oleh sel hati dan monosit dan diedarkan secara pasif melalui aliran darah ke paru-paru; sesetengahnya dihasilkan secara sekunder oleh makrofaj alveolar dan sel epitelium. Struktur protein (dan seterusnya kefungsian) dan jumlah alpha1-antitrypsin yang beredar ditentukan oleh ekspresi kodominan alel ibu bapa; lebih daripada 90 alel berbeza telah dikenal pasti dan dicirikan oleh fenotip perencat protease (PI*).

Pewarisan varian alel tertentu menyebabkan perubahan dalam struktur molekul alpha1-antitrypsin, yang membawa kepada pempolimeran dan pengekalannya dalam hepatosit. Pengumpulan hepatik molekul alpha1-antitrypsin yang menyimpang menyebabkan jaundis kolestatik neonatal dalam 10-20% pesakit; dalam bakinya, protein abnormal mungkin dimusnahkan, walaupun mekanisme perlindungan yang tepat tidak difahami sepenuhnya. Kira-kira 20% daripada lesi hati neonatal berkembang menjadi sirosis pada zaman kanak-kanak. Kira-kira 10% pesakit tanpa penyakit hati pada zaman kanak-kanak mengalami sirosis pada masa dewasa. Penglibatan hati meningkatkan risiko kanser hati.

Dalam paru-paru, kekurangan alpha1-antitrypsin meningkatkan aktiviti elastase neutrofil, yang menyumbang kepada pemusnahan tisu paru-paru yang membawa kepada emfisema (terutamanya pada perokok, kerana asap rokok juga meningkatkan aktiviti protease). Kekurangan Alpha1-antitrypsin dianggap bertanggungjawab untuk 1-2% daripada semua kes COPD.

Gangguan lain yang mungkin dikaitkan dengan varian alpha1-antitrypsin termasuk panniculitis, pendarahan yang mengancam nyawa (disebabkan mutasi yang mengubah hala kesan perencatan alpha1-antitrypsin daripada elastase neutrofil kepada faktor pembekuan), aneurisme, kolitis ulseratif dan glomerulonefritis.

Gejala Kekurangan Antitrypsin Alpha-1

Bayi dengan penyakit hati mempunyai jaundis kolestatik dan hepatomegali semasa minggu pertama kehidupan; penyakit kuning biasanya hilang pada usia dua hingga empat bulan. Sirosis hati boleh berkembang pada zaman kanak-kanak atau dewasa.

Kekurangan antitrypsin Alpha-1 biasanya menyebabkan emfisema awal; simptom kekurangan alpha-1 antitrypsin adalah sama seperti COPD. Penglibatan paru-paru berlaku lebih awal pada perokok berbanding bukan perokok, tetapi dalam kedua-dua kes ia jarang berlaku sebelum umur 25 tahun. Keterukan penglibatan paru-paru sangat berubah-ubah; fungsi paru-paru terpelihara dengan baik dalam sesetengah perokok PI*ZZ dan mungkin terjejas teruk dalam sesetengah PI*ZZ bukan perokok. Orang PI*ZZ yang dikenal pasti dalam kajian populasi (iaitu, mereka yang tiada simptom atau penyakit paru-paru) mempunyai fungsi paru-paru yang lebih baik, sama ada mereka merokok atau tidak, daripada pesakit yang dikenal pasti (yang dikenal pasti kerana mereka menghidap penyakit paru-paru). Orang dalam kumpulan yang tidak dikenali dengan kekurangan antitrypsin teruk yang tidak pernah merokok mempunyai jangka hayat yang normal dan hanya penurunan kecil dalam fungsi paru-paru. Sekatan aliran udara adalah lebih biasa pada lelaki dan pada orang yang menghidap asma, jangkitan pernafasan berulang, pendedahan pekerjaan kepada habuk, dan sejarah keluarga penyakit paru-paru. Penyebab kematian yang paling biasa dalam kekurangan antitrypsin alpha-1 ialah emfisema, diikuti oleh sirosis, selalunya dengan kanser hati.

Panniculitis, penyakit radang pada tisu lembut di bawah kulit, muncul sebagai tompok atau bintik-bintik yang terpengaruh, lembut, berubah warna, biasanya pada dinding perut bawah, punggung, dan paha.

[ 7 ]

Diagnosis kekurangan alpha1-antitrypsin

Kekurangan antitrypsin Alpha-1 disyaki pada perokok yang mengalami emfisema sebelum umur 45 tahun; pada bukan perokok bukan pekerjaan yang mengalami emfisema pada sebarang umur; pada pesakit dengan emfisema lobus yang lebih rendah (berdasarkan radiografi dada); pada pesakit yang mempunyai sejarah keluarga emfisema atau sirosis yang tidak dapat dijelaskan; pada pesakit dengan panniculitis; pada neonatus dengan jaundis atau enzim hati yang tinggi; dan dalam mana-mana pesakit dengan penyakit hati yang tidak dapat dijelaskan. Diagnosis disahkan dengan mengukur tahap antitrypsin alfa-1 serum (< 80 mg/dL atau < 11 μmol/L).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rawatan kekurangan alpha1-antitrypsin

Rawatan bentuk pulmonari penyakit ini adalah dengan alpha1-antitrypsin manusia yang telah dimurnikan (60 mg/kg secara intravena selama 45-60 min diberikan sekali seminggu atau 250 mg/kg selama 4-6 jam diberikan sekali sebulan), yang boleh mengekalkan paras serum alpha1-antitrypsin melebihi paras sasaran perlindungan 80 mg/dL (35% daripada normal). Oleh kerana emfisema mengakibatkan perubahan struktur kekal, terapi tidak boleh memperbaiki struktur atau fungsi paru-paru yang rosak tetapi digunakan untuk menghentikan perkembangan. Rawatan kekurangan alpha1-antitrypsin adalah sangat mahal dan oleh itu dikhaskan untuk pesakit yang bukan perokok, mempunyai keabnormalan fungsi paru-paru ringan hingga sederhana, dan mempunyai tahap serum alpha1-antitrypsin < 80 mg/dL (< 11 μmol/L). Rawatan kekurangan alpha1-antitrypsin tidak ditunjukkan untuk pesakit dengan penyakit yang teruk atau dengan fenotip normal atau heterozigot.

Berhenti merokok, penggunaan bronkodilator, dan rawatan awal jangkitan saluran pernafasan adalah sangat penting untuk pesakit kekurangan alpha1-antitrypsin dengan emfisema. Ubat eksperimen seperti asid fenilbutirik, yang boleh membalikkan metabolisme protein antitrypsin yang tidak normal dalam hepatosit, dengan itu merangsang pembebasan protein, sedang dalam kajian. Bagi orang yang mengalami kekurangan teruk di bawah umur 60 tahun, pemindahan paru-paru perlu dipertimbangkan. Pengurangan isipadu paru-paru untuk merawat emfisema dalam kekurangan antitrypsin adalah kontroversi. Terapi gen sedang dalam kajian.

Rawatan penyakit hati adalah berkesan. Terapi penggantian enzim tidak berkesan kerana kekurangan alpha1-antitrypsin disebabkan oleh metabolisme yang tidak normal, bukan kekurangan enzim. Pemindahan hati boleh dilakukan pada pesakit yang mengalami kegagalan hati.

Rawatan panniculitis tidak berkembang dengan baik. Glukokortikoid, ubat antimalaria dan tetrasiklin digunakan.

Apakah prognosis untuk kekurangan alpha1 antitrypsin?

Kekurangan antitrypsin Alpha-1 mempunyai prognosis yang berubah-ubah, terutamanya berkaitan dengan tahap kerosakan paru-paru.