Limfoleukemia kronik (leukemia limfositik kronik)

Jenis leukemia yang paling biasa di Barat, leukemia limfositik kronik dicirikan oleh limfosit neoplastik yang matang dan tidak normal dengan jangka hayat yang luar biasa panjang. Penyusupan leukemik dilihat dalam sumsum tulang, limpa, dan nodus limfa.

Gejala mungkin tiada atau termasuk limfadenopati, splenomegali, hepatomegali, dan gejala tidak spesifik akibat anemia (keletihan, lesu). Diagnosis adalah berdasarkan smear darah periferal dan aspirasi sumsum tulang. Rawatan tidak dimulakan sehingga gejala berkembang dan bertujuan untuk memanjangkan kelangsungan hidup dan mengurangkan gejala. Terapi termasuk chlorambucil atau fludarabine, prednisolone, cyclophosphamide, dan/atau doxorubicin. Antibodi monoklonal seperti alemtuzumab dan rituximab semakin digunakan. Terapi radiasi paliatif digunakan untuk pesakit yang limfadenopati atau splenomegali menjejaskan fungsi organ lain.

Insiden leukemia limfositik kronik meningkat dengan usia; 75% daripada semua kes didiagnosis pada pesakit yang berumur lebih dari 60 tahun. Penyakit ini dua kali lebih biasa pada lelaki. Walaupun punca penyakit tidak diketahui, terdapat sejarah keluarga penyakit itu dalam beberapa kes. Leukemia limfositik kronik jarang berlaku di Jepun dan China, dan kejadian itu nampaknya tidak meningkat pada ekspatriat di Amerika Syarikat, mencadangkan faktor genetik. Leukemia limfositik kronik adalah biasa di kalangan orang Yahudi dari Eropah Timur.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofisiologi leukemia limfositik kronik

Dalam kira-kira 98% kes, transformasi malignan sel CD4 ⁺ B berlaku dengan pengumpulan awal limfosit dalam sumsum tulang dan penyebaran seterusnya ke nodus limfa dan tisu limfoid lain, akhirnya membawa kepada splenomegali dan hepatomegali. Apabila penyakit itu berlanjutan, hematopoiesis yang tidak normal membawa kepada perkembangan anemia, neutropenia, trombositopenia, dan penurunan sintesis imunoglobulin. Ramai pesakit mengalami hipogammaglobulinemia dan pembentukan antibodi terjejas, mungkin disebabkan oleh peningkatan aktiviti penekan T. Pesakit mempunyai kecenderungan yang meningkat kepada penyakit autoimun, seperti anemia hemolitik autoimun (biasanya Coombs-positif) atau trombositopenia, dan sedikit peningkatan risiko untuk membangunkan penyakit onkologi yang lain.

Dalam 2-3% kes, jenis pengembangan klon sel T berkembang, dan walaupun dalam kumpulan ini, beberapa subtipe dibezakan (contohnya, limfosit berbutir besar dengan sitopenia). Di samping itu, leukemia limfositik kronik termasuk patologi leukemoid kronik yang lain: leukemia prolimfositik, fasa leukemia limfoma sel T kulit (sindrom Sezary), leukemia sel berbulu, dan leukemia limfoma (perubahan leukemia dalam limfoma malignan yang meluas). Pembezaan subtipe ini daripada leukemia limfositik kronik biasa biasanya tidak sukar.

Gejala Leukemia Limfositik Kronik

Permulaan penyakit ini biasanya tanpa gejala; leukemia limfositik kronik sering didiagnosis secara kebetulan semasa ujian darah rutin atau pemeriksaan limfadenopati tanpa gejala. Gejala khusus biasanya tidak hadir, pesakit mengadu lemah, hilang selera makan, penurunan berat badan, sesak nafas semasa melakukan senaman, rasa kenyang di dalam perut (dengan limpa yang membesar). Limfadenopati umum, hepatomegali ringan hingga sederhana dan splenomegali biasanya dikesan semasa pemeriksaan. Apabila penyakit itu berlanjutan, pucat berlaku disebabkan oleh perkembangan anemia. Penyusupan kulit, makulopapular atau meresap, biasanya dilihat dalam leukemia limfositik kronik sel-T. Hypogammaglobulinemia dan granulositopenia pada peringkat akhir leukemia limfositik kronik mungkin terdedah kepada perkembangan jangkitan bakteria, virus atau kulat, terutamanya radang paru-paru. Herpes zoster sering berkembang, pengedarannya biasanya dermatomal.

Peringkat klinikal leukemia limfositik kronik

Klasifikasi dan peringkat

Penerangan

Rai

Peringkat 0	Limfositosis mutlak dalam darah> 10,000/μl dan 30% dalam sumsum tulang (diperlukan untuk peringkat I-IV)
Peringkat I	Ditambah nodus limfa yang diperbesarkan
Peringkat II	Ditambah hepatomegali atau splenomegali
Peringkat III	Ditambah anemia dengan hemoglobin <110 g/l
Peringkat IV	Ditambah trombositopenia dengan kiraan platelet <100,000/µL

Binet

Peringkat A	Limfositosis mutlak dalam darah> 10,000/μl dan 30% dalam sumsum tulang; hemoglobin 100 g/l, platelet > 100,000/μl, < 2 lesi yang terlibat
Peringkat B	Bagi peringkat A, tetapi 3-5 melibatkan lesi
Peringkat C	Bagi peringkat A atau B, tetapi platelet < 100,000/µL

Kawasan yang terjejas: leher, ketiak, inguinal, hati, limpa, nodus limfa.

Diagnosis leukemia limfositik kronik

Leukemia limfositik kronik disahkan dengan pemeriksaan darah periferal dan smear sumsum tulang; kriteria diagnostik adalah limfositosis mutlak mutlak darah periferal yang berpanjangan (> 5000/μl) dan peningkatan bilangan limfosit dalam sumsum tulang (> 30%). Diagnosis pembezaan dibuat menggunakan immunophenotyping. Ciri diagnostik lain termasuk hypogammaglobulinemia (< 15% daripada kes), kurang biasa peningkatan paras laktat dehidrogenase. Anemia sederhana (biasanya immunohemolytic) dan/atau trombositopenia diperhatikan dalam 10% kes. Dalam 2-4% kes, imunoglobulin serum monoklonal mungkin terdapat pada permukaan sel leukemik.

Pementasan klinikal digunakan untuk prognosis dan rawatan. Sistem pementasan yang paling biasa ialah sistem Rai dan Binet, yang terutamanya berdasarkan perubahan hematologi dan jumlah lesi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Rawatan leukemia limfositik kronik

Terapi khusus termasuk kemoterapi, glukokortikoid, antibodi monoklonal, dan terapi sinaran. Ejen ini mungkin melegakan simptom, tetapi tidak ditunjukkan untuk meningkatkan kemandirian. Rawatan yang berlebihan adalah lebih berbahaya daripada rawatan yang kurang.

Kemoterapi

Kemoterapi diberikan sebagai tindak balas kepada perkembangan gejala penyakit, termasuk gejala sistemik (demam, berpeluh malam, kelemahan teruk, penurunan berat badan), hepatomegali yang ketara, splenomegali dan/atau limfadenopati; limfositosis lebih besar daripada 100,000/μl; jangkitan yang berkaitan dengan anemia, neutropenia dan/atau trombositopenia. Ejen pengalkilasi, terutamanya klorambucil sahaja atau digabungkan dengan glukokortikoid, telah lama menjadi rawatan utama untuk leukemia limfositik kronik sel B, tetapi fludarabine lebih berkesan. Ia memberikan tempoh remisi yang lebih lama daripada ejen lain, walaupun tiada peningkatan dalam survival telah ditunjukkan. Interferon a, deoxycoformycin dan 2-chlorodeoxyadenosine telah terbukti sangat berkesan dalam leukemia sel berbulu. Pesakit dengan leukemia prolimfositik dan leukemia limfoma biasanya memerlukan rejimen kemoterapi gabungan dan selalunya hanya mempunyai tindak balas separa terhadap terapi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Terapi glukokortikoid

Anemia imunohemolitik dan trombositopenia adalah petunjuk untuk terapi glukokortikoid. Prednisolone 1 mg/kg secara lisan sekali sehari pada pesakit dengan leukemia limfositik kronik yang disebarkan kadangkala mengakibatkan peningkatan pesat yang dramatik, walaupun tempoh kesannya selalunya pendek. Komplikasi metabolik dan peningkatan dalam kekerapan dan keterukan jangkitan memerlukan langkah berjaga-jaga dengan penggunaan jangka panjang prednisolon. Prednisolone dengan fludarabine meningkatkan risiko jangkitan yang disebabkan oleh Pneumocystis jiroveci (dahulunya P. carinii) dan Listeria.

Terapi antibodi monoklonal

Rituximab ialah antibodi monoklonal pertama yang berjaya digunakan untuk merawat keganasan limfoid. Kadar tindak balas separa pada dos standard pada pesakit dengan leukemia limfositik kronik adalah 10-15%. Pada pesakit yang tidak dirawat sebelum ini, kadar tindak balas adalah 75%, dengan pengampunan lengkap dalam 20%. Kadar tindak balas dengan alemtuzumab pada pesakit yang dirawat sebelum ini refraktori kepada fludarabine adalah 75%, dan pada pesakit yang tidak dirawat sebelum ini adalah 75-80%. Masalah yang berkaitan dengan imunosupresi adalah lebih biasa dengan alemtuzumab berbanding dengan rituximab. Rituximab digunakan dalam kombinasi dengan fludarabine atau dengan fludarabine dan cyclophosphamide; kombinasi ini dengan ketara meningkatkan kadar remisi lengkap dalam kedua-dua pesakit yang dirawat sebelum ini dan pesakit naif rawatan. Pada masa ini, alemtuzumab dalam kombinasi dengan rituximab dan kemoterapi digunakan untuk merawat penyakit sisa yang minimum, yang membawa kepada penghapusan berkesan penyusupan sumsum tulang oleh sel leukemia. Pengaktifan semula sitomegalovirus dan jangkitan oportunistik lain berlaku dengan penggunaan alemtuzumab.

Terapi sinaran

Untuk melegakan simptom penyakit jangka pendek, terapi sinaran tempatan boleh digunakan untuk merawat kawasan limfadenopati, hati dan limpa. Kadangkala, penyinaran jumlah badan dos rendah berkesan.

Prognosis untuk leukemia limfositik kronik

Masa hidup median untuk pesakit dengan leukemia limfositik kronik sel B atau komplikasinya adalah lebih kurang 7-10 tahun. Kemandirian yang tidak dirawat untuk pesakit dengan tahap 0 dan II pada diagnosis berkisar antara 5 hingga 20 tahun. Pesakit dengan peringkat III atau IV mati dalam tempoh 3-4 tahun diagnosis. Kemajuan kepada kegagalan sumsum tulang biasanya disertai dengan jangka hayat yang pendek. Pesakit leukemia limfositik kronik berisiko tinggi untuk mendapat kanser sekunder, terutamanya kanser kulit.

Walaupun perkembangan leukemia limfositik kronik, sesetengah pesakit kekal tanpa gejala selama beberapa tahun; rawatan tidak ditunjukkan sehingga penyakit itu berkembang atau gejala berkembang. Penawar biasanya tidak dapat dicapai, dan rawatan bertujuan untuk melegakan simptom dan memanjangkan kelangsungan hidup. Penjagaan sokongan termasuk pemindahan sel darah merah atau erythropoietin untuk anemia; pemindahan platelet untuk pendarahan akibat trombositopenia; dan antimikrobial untuk jangkitan bakteria, kulat atau virus. Oleh kerana neutropenia dan agammaglobulinemia mengurangkan pertahanan perumah terhadap bakteria, terapi antibiotik harus bersifat bakteria. Pada pesakit dengan hypogammaglobulinemia dan jangkitan berulang atau refraktori, atau secara profilaktik apabila lebih daripada dua jangkitan teruk berkembang dalam tempoh 6 bulan, infusi immunoglobulin terapeutik harus dipertimbangkan.