Leukemia limfoblastik akut pada kanak-kanak: gejala dan rawatan

Leukemia limfoblastik akut pada kanak-kanak adalah penyakit malignan sistem hematopoietik, di mana sel limfoid yang tidak matang (letupan) membiak secara tidak terkawal dalam sumsum tulang, menyesakkan garis keturunan hematopoietik normal. Selalunya, ini ialah varian sel B, manakala varian sel T kurang biasa. Diagnostik moden dan rawatan SEMUA adalah berdasarkan pendekatan antarabangsa yang dipersetujui: imunofenotaip dengan sitometri aliran, sitogenetik, ujian molekul dan penilaian penyakit sisa minimum adalah wajib. Unsur-unsur ini, digabungkan, membolehkan klasifikasi risiko pesakit yang tepat dan terapi yang disesuaikan dengan genomik tumor. [1]

Kemajuan penting telah berlaku dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Klasifikasi edisi ke-5 Pertubuhan Kesihatan Sedunia mengenal pasti subjenis baru yang ditakrifkan secara genetik bagi leukemia/limfoma B-limfoblastik: ETV6::RUNX1, subjenis yang disusun semula DUX4, "seperti Philadelphia," PAX5-alternatif, dan lain-lain. Untuk varian sel T, subjenis distrukturkan oleh pemacu (TLX1/TLX3/HOXA/LMO, prekursor sel T awal). Ini bukan sekadar kebijaksanaan akademik: subjenis mengubah prognosis dan keputusan rawatan dalam amalan dunia sebenar. [2]

Rawatan standard untuk kanak-kanak dengan ALL ialah kemoterapi berbilang peringkat dengan profilaksis sistem saraf pusat, peningkatan dos atau penyahskalaan berdasarkan tindak balas awal dan penyakit sisa yang minimum, dan, dalam varian genetik tertentu, penambahan ubat sasaran dan imun. Dalam kes refraktori dan berulang, imunoterapi (blinazumab, inozumab ozogamicin) dan terapi sel (sel T reseptor antigen chimeric) digunakan. [3]

Terima kasih kepada pelaksanaan sistematik prinsip ini, kadar kelangsungan hidup 5 tahun untuk kanak-kanak berumur 0-14 tahun di negara berpendapatan tinggi telah melebihi 90%. Walau bagaimanapun, gambaran global adalah tidak sekata: di negara berpendapatan sederhana dan rendah, kadar antara 22% hingga 79%, menonjolkan kepentingan penghalaan dan penyeragaman rawatan. [4]

Kod mengikut ICD-10 dan ICD-11

Dalam Klasifikasi Penyakit Antarabangsa, semakan ke-10, kod asas untuk SEMUA ialah C91.0 "Leukemia limfoblastik akut." Subkategori digunakan untuk menentukan status pengampunan: C91.00 - "pengampunan tidak dicapai," C91.01 - "dalam pengampunan," dan C91.02 - "dalam relapse." Kod ini digunakan dalam dokumentasi klinikal, pelaporan dan pengiraan insurans. [5]

Dalam Klasifikasi Penyakit Antarabangsa, semakan ke-11, leukemia dikelaskan di bawah bahagian "Neoplasma", menggabungkan topografi dan morfologi dalam kod stem dan membenarkan penyelarasan selepas. Untuk leukemia akut, kategori yang sepadan Bahagian 2B (neoplasma malignan tisu hematopoietik dan limfoid) digunakan. Yang penting, ICD-11 membenarkan gabungan kod "teras" dan "pengembang" untuk ketepatan yang lebih tinggi (tingkah laku, ciri molekul). Pelayar rasmi ICD-11 ialah sumber utama untuk pengekodan. [6]

Jadual 1. Pengekodan SEMUA (ICD-10 dan ICD-11)

Pengelas	Kod	Tajuk / Penjelasan
ICD-10	C91.0	Leukemia limfoblastik akut (nama umum)
ICD-10 (subkategori)	C91.00 / C91.01 / C91.02	Sehubungan itu: tiada remisi / remisi / berulang
ICD-11 (prinsip am)	Bahagian 2B…	Model baharu: penyatuan topografi dan morfologi, penyelarasan pasca
Nota	-	Kod morfologi ICD-O-3 juga digunakan untuk daftar (contohnya, 9811/3, dsb.)

Epidemiologi

SEMUA adalah tumor malignan yang paling biasa di kalangan kanak-kanak. Di peringkat global, kira-kira 58,785 kes baharu leukemia kanak-kanak telah didaftarkan pada tahun 2021, di mana SEMUA mewakili sebahagian besar; purata kejadian global adalah kira-kira 2.9 bagi setiap 100,000 penduduk (standard umur). Insiden adalah lebih tinggi sedikit pada kanak-kanak lelaki berbanding kanak-kanak perempuan. [7]

Taburan umur tidak sekata: kejadian puncak SEMUA berlaku antara umur 2 dan 5 tahun, yang dikaitkan dengan ciri-ciri kematangan sistem imun dan "tetingkap kelemahan" untuk kejadian genomik. Perbezaan geografi mencerminkan ketersediaan rawatan dan kemungkinan faktor genetik etnokultural (contohnya, penyusunan semula CRLF2 yang lebih kerap dalam populasi tertentu). [8]

Kadar kelangsungan hidup telah meningkat secara mendadak dalam tempoh empat dekad dan secara konsisten melebihi 90% pada susulan lima tahun di negara berpendapatan tinggi. Di negara yang terhad sumber, kebolehubahan adalah besar dan dijelaskan oleh kelewatan dalam diagnosis, gangguan dalam rawatan dan kekurangan akses kepada ubat dan sokongan. Perbezaan ini mewakili cabaran utama untuk onkologi kanak-kanak global. [9]

Jadual 2. Epidemiologi kanak-kanak SEMUA (anggaran)

Penunjuk	Maknanya
Insiden di seluruh dunia (standard umur)	≈2.9 setiap 100,000
Umur puncak	2-5 tahun
Kelangsungan hidup 5 tahun di negara berpendapatan tinggi	>90%
Julat kelangsungan hidup di negara berpendapatan rendah/sederhana	22-79%

Sebab-sebab

SEMUA timbul daripada pengumpulan perubahan genetik dalam prekursor limfoid: translokasi (cth, ETV6::RUNX1), aneuploidies (hiper dan hypodiploidy), penyusunan semula struktur (penyusunan semula KMT2A), dan mutasi pemandu (JAK-STAT, lata RAS, dll.). Peristiwa ini mengganggu kawalan pembezaan dan percambahan, mewujudkan klon "beku" yang mendapat kelebihan terpilih. Banyak perubahan adalah embrio awal, tetapi "hit kedua" selalunya diperlukan untuk penyakit klinikal berkembang. [10]

Terdapat subtipe etiologi yang berbeza. "Philadelphia-positif" SEMUA ditakrifkan oleh kehadiran gen hibrid BCR::ABL1 dan sensitif kepada perencat tyrosine kinase. "Seperti Philadelphia" (BCR::ABL1-seperti) adalah serupa secara transkriptik tetapi heterogen dalam pemacunya: penyusunan semula paksi JAK-STAT (CRLF2, JAK1/2), serta kinase kelas ABL (ABL1/2, PDGFRB, dsb.). Ini menerangkan keberkesanan ubat sasaran yang sepadan dalam sesetengah kanak-kanak. [11]

Varian berkaitan sindrom Down mempunyai landskap genetik yang unik: Penyusunan semula CRLF2 dan mutasi kinase JAK adalah lebih biasa, manakala perubahan tipikal SEMUA kanak-kanak "tidak khusus", seperti ETV6::RUNX1 dan hiperdiploidi tinggi, adalah kurang biasa. Ini menentukan spesifik rawatan dan pemantauan dalam kumpulan ini. [12]

Faktor eksogen memainkan peranan yang lebih kecil daripada tumor pepejal. Risiko daripada sinaran mengion dan ubat kemoterapi tertentu telah diterangkan, tetapi bagi kebanyakan kanak-kanak, hubungan sebab akibat dengan pengaruh luar tidak jelas. Sindrom kecenderungan yang diwarisi dan kejadian intrauterin dianggap penting. [13]

Faktor risiko

Faktor risiko terbesar yang ditubuhkan ialah sindrom Down: risiko leukemia adalah 10-20 kali lebih tinggi daripada populasi umum, dan profil molekul dan toleransi terapi adalah berbeza. Pesakit sedemikian memerlukan protokol khusus. [14]

Keadaan keturunan lain yang jarang berlaku dikaitkan dengan peningkatan risiko: ataxicotelangiectasia, neurofibromatosis jenis 1, sindrom gangguan pembaikan DNA, dll. Sumbangan mereka kepada morbiditi keseluruhan adalah kecil, tetapi untuk keluarga tertentu risikonya adalah ketara, dan diagnosis memerlukan kaunseling genetik. [15]

Faktor biologi yang memburukkan prognosis semasa diagnosis termasuk penyimpangan genetik yang tidak menguntungkan (cth, lata IKZF1-del dan CRLF2/JAK dalam Ph-like ALL), leukositosis tinggi dan tindak balas awal yang "lambat" terhadap terapi. Hari ini, beberapa risiko ini sedang "dipintas" oleh ubat sasaran dan imun. [16]

Jadual 3. Faktor risiko dan kepentingan klinikal

Faktor	taip	Kepentingan klinikal
Sindrom Down (trisomi 21)	Keturunan	Peningkatan risiko SEMUA; genomik dan taktik khas
Sindrom pembaikan DNA, NF1, dsb.	Keturunan	Jarang, memerlukan kaunseling genetik
Perubahan CRLF2/JAK, IKZF1 del	Biologi	Dikaitkan dengan hasil seperti Ph dan lebih teruk tanpa terapi yang disasarkan
Leukositosis tinggi pada permulaan	klinikal	Tanda risiko yang lebih tinggi untuk berulang

Patogenesis

Mekanisme asas adalah blok pembezaan dan kelebihan proliferatif limfoblas. Translokasi klasik (ETV6::RUNX1, TCF3::PBX1), aneuploidies (hyperdiploidy tinggi), dan penyusunan semula KMT2A mengubah fungsi faktor transkripsi perkembangan limfoid awal. Ini mewujudkan klon "terperangkap" pada peringkat awal yang sensitif terhadap agen antileukemik. [17]

Laluan isyarat (JAK-STAT, RAS/MAPK, kelas ABL) memastikan pertumbuhan dan kemandirian klon. Oleh itu, perencat tyrosine kinase (imatinib/dasitinib untuk BCR::ABL1) dan perencat paksi JAK (dalam ujian klinikal untuk Ph-like) adalah tambahan logik kepada kemoterapi dalam subkumpulan dengan pemacu yang sepadan. [18]

Pengawasan imun terjejas bukan sahaja oleh bilangan dan fungsi limfosit normal tetapi juga oleh persekitaran mikro sumsum tulang. Ini mempunyai implikasi praktikal: kedalaman penyakit sisa minimum selepas induksi mencerminkan bukan sahaja "sel sisa" tetapi biologi holistik tumor dan kepekaannya. Ambang 0.01% (10⁻⁴) digunakan secara meluas sebagai penanda aras yang berkaitan secara klinikal untuk peningkatan terapi. [19]

Dalam T-cell ALL, patogenesis dikaitkan dengan pengaktifan program transkrip (TLX, LMO, HOXA), dan prekursor sel T awal (ETP-ALL) mempunyai ciri myeloid bercampur dan selalunya kursus yang lebih agresif, yang diambil kira dalam stratifikasi risiko. [20]

Simptom

Gambar itu terdiri daripada tanda-tanda hematopoiesis normal yang ditindas: pucat, lemah, sesak nafas semasa melakukan senaman (anemia), kecenderungan untuk lebam dan berdarah (trombositopenia), demam, dan jangkitan (neutropenia). Gejala sering berkembang dalam beberapa minggu, tetapi pada kanak-kanak kecil mereka boleh berkembang dengan cepat. Ibu bapa bimbang dengan kombinasi "kerap sakit," "lebam tanpa kecederaan," dan "menjadi lesu." [21]

Penemuan klasik termasuk limfadenopati umum, hepatosplenomegali, dan sakit tulang. Kadangkala permulaannya adalah sakit kaki dan kepincangan, yang disalah anggap sebagai masalah ortopedik. Dalam varian sel T, jisim mediastinal dengan batuk atau sesak nafas adalah mungkin. [22]

Kerosakan sistem saraf pusat menjelma sebagai sakit kepala, muntah, gejala meningeal, dan lumpuh saraf kranial, tetapi selalunya dikesan hanya dengan tusukan lumbar. Infiltrat kulit dan pembesaran testis adalah kurang biasa tetapi memerlukan pemeriksaan. [23]

Penting untuk diingati: simptom tidak khusus tidak seharusnya melambatkan ujian darah. Sebarang demam yang berterusan tanpa titik fokus, lebam, keletihan yang teruk atau sakit tulang pada kanak-kanak adalah sebab untuk memerintahkan kiraan darah lengkap "hari ini." [24]

Klasifikasi, bentuk dan peringkat

Nomenklatur semasa mengikuti WHO-HAEM5. Untuk varian sel B, subjenis berdasarkan genetik telah dikenal pasti: ETV6::RUNX1, sangat hiperdiploid, hypodiploid, BCR::ABL1, BCR::ABL1-seperti, DUX4-disusun semula, MEF2D-disusun semula, ZNF384-disusun semula termasuk, PAX5alt/PAX5 berdasarkan subjenis sel T.P.8, dsb. pengaktif transkripsi dan bentuk berasingan prekursor sel T awal. [25]

Pementasan yang serupa dengan tumor pepejal tidak digunakan untuk leukemia; sebaliknya, tahap penyakit (termasuk sistem saraf pusat dan testis), tindak balas awal, dan penyakit sisa yang minimum diterangkan. Ia adalah penyakit sisa minimum selepas induksi/penyatuan yang menentukan pilihan rawatan utama. [26]

Jadual 4. Leukemia/limfoma B-limfoblastik (serpihan subjenis WHO-HAEM5)

Subjenis	Contoh notasi
B-ALL dengan ETV6::RUNX1	t(12;21)
B-ALL sangat hiperdiploid	≥51 kromosom
B-SEMUA BCR::ABL1 (Ph+)	t(9;22)
B-SEMUA BCR::ABL1 seperti	Ph-like, pelbagai pemandu kelas JAK/ABL

Jadual 5. Anggaran kelaziman pada permulaan SEMUA

Wilayah	Apa yang kita cari?	Bagaimana untuk membetulkan
Sumsum tulang	Peratusan letupan	Morfologi + aliran
Sistem saraf pusat	Sel dalam cecair serebrospinal/sitosis	Tusukan lumbar
buah zakar	Pembesaran, menyusup	Pemeriksaan/ultrasound seperti yang ditunjukkan
Mediastinum (biasanya T-ALL)	Pakej nod/berat	Imbasan X-ray/CT

Komplikasi dan akibat

Pada permulaan rawatan, kecemasan yang paling biasa ialah sindrom lisis tumor: pemusnahan pesat letupan menyebabkan hiperurisemia, hiperkalemia, hiperfosfatemia, dan kegagalan buah pinggang akut. Pencegahan termasuk penghidratan, allopurinol atau rasburicase, dan pemantauan elektrolit awal. [27]

Komplikasi berjangkit yang dikaitkan dengan neutropenia adalah punca utama kemasukan ke hospital; protokol untuk profilaksis dan permulaan segera antibiotik semasa demam adalah perlu. Ketoksikan yang berkaitan dengan asparaginase termasuk hipersensitiviti, pankreatitis, dan trombosis; pemantauan dan, jika perlu, penggantian atau pemberhentian diperlukan. [28]

Kesan jangka panjang termasuk kardiotoksisiti antrasiklin, gangguan neurokognitif dan endokrin (terutama selepas penyinaran tengkorak), dan keganasan kedua. Protokol semasa cenderung untuk mengelakkan penyinaran otak sepenuhnya atau menyimpannya untuk petunjuk terhad. [29]

Relapse tetap menjadi ancaman utama. Prognosis bergantung pada masa kambuh semula, lokasi (sumsum tulang/sistem saraf pusat/gabungan), genetik, dan kedalaman tindak balas terhadap terapi penyelamatan. Ini menentukan pilihan terapi imun dan selular dan keperluan untuk pemindahan sel stem hematopoietik. [30]

Bila jumpa doktor

Anda harus mendapatkan rawatan perubatan "hari ini" jika anda mengalami gabungan dua atau tiga simptom berikut: demam berterusan tanpa titik fokus, lebam atau pendarahan tanpa kecederaan, keletihan yang teruk, pucat, sakit tulang, bengkak kelenjar getah bening atau penurunan berat badan. Satu-satunya ujian yang tidak boleh ditangguhkan ialah kiraan darah lengkap. [31]

Bantuan segera diperlukan sekiranya terdapat tanda-tanda kegagalan pernafasan (disyaki massa mediastinal), sawan, sakit kepala yang teruk dan muntah dengan leher kaku (kemungkinan kerosakan sistem saraf pusat), serta gejala sindrom lisis tumor (sakit pinggang, kelemahan, aritmia). [32]

Kanak-kanak dengan sindrom kecenderungan yang diwarisi dan keluarga mereka mendapat manfaat daripada rancangan yang telah dipersetujui untuk pengurusan demam dan sitopenia, serta maklumat hubungan untuk pusat khusus. Ini mengurangkan risiko kelewatan dan komplikasi. [33]

Pakar kanak-kanak/doktor keluarga harus mempunyai ambang yang rendah untuk merujuk untuk ujian: "lebih baik untuk melihat sapuan darah sekali lagi daripada terlepas leukemia." [34]

Diagnostik

Langkah pertama ialah kiraan darah lengkap (CBC) dengan kiraan sel darah putih (WBC) dan smear darah periferal. Anemia, trombositopenia, dan leukositosis atau leukopenia adalah perkara biasa; kehadiran letupan dalam smear mengesahkan syak wasangka, tetapi ketiadaan mereka tidak menolak SEMUA. Sebarang sitopenia yang ketara memerlukan perundingan segera dengan pakar hematologi. [35]

Piawaian emas untuk pengesahan ialah aspirasi sumsum tulang dengan morfologi dan sitometri aliran. Sitometri aliran dalam tempoh 24-48 jam menentukan fenotip imun (sel B-/T), menolak peniruan, dan menyediakan penanda "sauh" untuk pemantauan seterusnya penyakit sisa minimum. Pada masa yang sama, bahan dikumpul untuk sitogenetik (karyotype/pendarfluor in situ hibridisasi) dan panel molekul (tindak balas rantai polimerase/jujukan) untuk penentuan subjenis. [36]

Tunjang ketiga ialah pementasan dan penilaian tapak perlindungan. Tusukan lumbar dengan sitologi adalah wajib sebelum dos besar steroid (jika selamat secara klinikal) untuk mendiagnosis penglibatan sistem saraf pusat. Pengimejan (X-ray dada, imbasan CT jika ditunjukkan) adalah perlu jika jisim mediastinal disyaki. Pada kanak-kanak lelaki, testis diperiksa dan, jika ditunjukkan, diuji. [37]

Elemen keempat ialah penyakit sisa yang minimum: kedalaman pelepasan klon selepas induksi adalah peramal utama risiko berulang. Ambang 0.01% (10⁻⁴) berdasarkan aliran atau kaedah molekul digunakan secara meluas dalam protokol untuk keputusan peningkatan/penyaheskalaan. Penyakit sisa minimum kemudian dipantau pada akhir penyatuan dan seperti yang ditunjukkan. [38]

Jadual 6. Algoritma diagnostik untuk SEMUA yang disyaki

pentas	Apa yang kita sedang buat?	Untuk apa
1	Kiraan darah lengkap + smear	Pemeriksaan sitopenia/letupan pantas
2	Aspirasi sumsum tulang + aliran	Fenotip, pengesahan, "sauh" untuk penyakit sisa yang minimum
3	Ujian sitogenetik/molekul	Stratifikasi risiko, terapi yang disasarkan
4	Tusukan lumbar	Status sistem saraf pusat
5	Kawalan penyakit sisa minimum	Membuat keputusan tentang risiko dan taktik

Diagnosis pembezaan

Cara utama untuk membezakan SEMUA daripada leukemia myeloid akut adalah dengan immunophenotype (myeloid berbanding penanda limfoid B/T). Anemia aplastik menghasilkan sitopenia tanpa letupan dan tanpa penyusupan sumsum tulang, tetapi dengan sumsum hiposelular dan letupan jarang, ujian berulang diperlukan. [39]

Mononukleosis berjangkit, parvovirus, dan jangkitan lain boleh menghasilkan limfosit dan sitopenia atipikal, tetapi mempunyai profil serologi ciri dan tidak menunjukkan fenotip letupan monoklonal. Apabila ragu-ragu, aliran dan ujian molekul adalah langkah terakhir. [40]

Limfoma (terutamanya limfoblastik) boleh nyata dengan penglibatan sumsum tulang. Jumlah penyusupan dan morfologi adalah penting di sini: jika letupan dalam sumsum adalah <25%, limfoma lebih kerap dipertimbangkan; ≥25%, leukemia, walaupun pengurusan klinikal secara amnya serupa. [41]

Sakit rangka dan demam pada kanak-kanak kadangkala salah didiagnosis sebagai patologi reumatologi. Peraturan mudah membantu mengelakkan kesilapan: jika sakit berterusan dan sitopenia berlaku, sentiasa periksa smear dan rujuk kanak-kanak itu kepada pakar hematologi. [42]

Rawatan

Rawatan terdiri daripada fasa berikut: induksi remisi, penyatuan/intensifikasi, terapi penyelenggaraan, dan pencegahan kerosakan sistem saraf pusat. Semasa fasa induksi, gabungan glukokortikoid, vincristine, anthracycline, dan asparaginase digunakan, dengan pemantauan mandatori terhadap tindak balas awal dan penyakit sisa yang minimum. Matlamatnya adalah untuk mengurangkan letupan di bawah ambang pengesanan dan memulihkan hematopoiesis normal. Faktor risiko telah pun ditubuhkan pada peringkat ini. [43]

Profilaksis sistem saraf pusat hari ini adalah terutamanya kemoterapi: pentadbiran methotrexate intratekal biasa (kadangkala digabungkan dengan cytarabine dan glucocorticoids) dan methotrexate/cytarabine sistemik dos tinggi. Penyinaran tengkorak telah diminimumkan atau dihapuskan dalam protokol pediatrik moden; ia dikhaskan untuk kumpulan pesakit terpilih dengan petunjuk ketat, memandangkan risiko jangka panjang. [44]

Stratifikasi risiko adalah berdasarkan ciri klinikal (umur, leukositosis), genetik (cth, BCR::ABL1, hypodiploidy, IKZF1-del), dan penyakit sisa yang minimum selepas induksi/penyatuan. Ambang 0.01% selalunya berfungsi sebagai garis panduan untuk mempergiatkan terapi dan memilih pemindahan pada pesakit individu. Pendekatan ini membolehkan "meminimumkan terapi berisiko rendah dan meningkatkan terapi berisiko tinggi," meningkatkan peluang untuk menyembuhkan dan mengurangkan kesan lewat. [45]

Dalam SEMUA positif Philadelphia, perencat tyrosine kinase (imatinib atau dasitinib) ditambah kepada kemoterapi. Kajian terbaru menunjukkan bahawa gabungan dasitinib dengan protokol pediatrik memberikan keberkesanan yang tinggi, dengan pemindahan sel stem hematopoietik menjadi kurang diperlukan dalam remisi pertama jika tindak balas yang mendalam dicapai. [46]

Philadelphia-like (BCR::ABL1-like) ialah subjenis heterogen. Untuk penyusunan semula kelas ABL, penambahan perencat ABL sedang dipertimbangkan, dan untuk pengaktifan paksi JAK, perencat JAK (sebagai sebahagian daripada ujian klinikal) sedang dipertimbangkan. Pemeriksaan genetik untuk keabnormalan ini menjadi amalan standard di pusat, kerana ia mengubah pelan rawatan dari awal. [47]

Pada kanak-kanak dengan penyakit sisa yang minimum selepas induksi atau pada penghujung penyatuan, blinazumatab (penggerak sel T anti-CD3×CD19 bispecific) semakin digunakan. Percubaan rawak Kumpulan Onkologi Kanak-kanak AALL1731 menunjukkan bahawa menambah dua kitaran 28 hari blinazumatab kepada kemoterapi pada kanak-kanak yang mempunyai risiko standard tetapi peningkatan risiko kambuh secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup tanpa kambuh. Ini mengalihkan keseimbangan yang memihak kepada "pengurangan kemoterapi" sambil mengekalkan kawalan tumor. [48]

Dalam SEMUA sel B yang berulang/refraktori, inosumab ozogamicin (konjugat anti-CD22) digunakan. Pada tahun 2024, ubat itu telah diluluskan untuk kanak-kanak berumur ≥1 tahun dengan CD22-positif B-ALL yang berulang atau refraktori; ia menunjukkan remisi yang tinggi dan kadar pembasmian penyakit sisa yang minimum, tetapi memerlukan pemantauan risiko sindrom hati obstruktif sinusoidal, terutamanya semasa pemindahan berikutnya. [49]

Terapi sel CAR-T (tesagenlecleucel, anti-CD19) telah menjadi pilihan untuk kanak-kanak dan dewasa muda dengan B-ALL yang berulang/refraktori. Menurut data pendaftaran, kadar remisi dalam tempoh 3 bulan pertama melebihi 80%, dengan bahagian yang ketara mencapai penyakit sisa minimum negatif. Ketoksikan (sindrom pelepasan sitokin, neurotoksisiti) boleh diurus dengan protokol moden. Ini menawarkan peluang untuk pengampunan jangka panjang dalam pesakit yang sakit teruk. [50]

T-cell ALL memerlukan "bakul" pilihannya sendiri. Nelarabine digunakan dalam rejimen penyelamat dan, menurut NCCN 2.2025, kekal sebagai elemen penting dalam penyakit berulang/refraktori; kombinasi dengan bortezomib, venetoclax dan sasaran baharu dalam subjenis tertentu juga sedang dibincangkan. Pemindahan sel stem hematopoietik dipertimbangkan dalam kes berisiko tinggi dan refraktori. [51]

Terapi penyelenggaraan (biasanya 6-mercaptopurine dan methotrexate dos rendah selama 1.5-2 tahun) kekal sebagai asas untuk mencegah kambuh lewat. Kualiti hidup dan keselamatan dipastikan dengan profilaksis jangkitan yang mencukupi, kawalan trombosis dengan asparaginase, pemantauan jantung dengan antrasiklin, dan mengehadkan atau mengelakkan penyinaran tengkorak. Selepas selesai rawatan, program pemantauan untuk kesan lewat adalah penting. [52]

Jadual 7. Komponen utama terapi untuk kanak-kanak SEMUA

Komponen	Apakah yang termasuk?	Sasaran
Induksi	Kemoterapi gabungan + kawalan penyakit sisa yang minimum	Pengampunan
Pencegahan CNS	Kemoterapi intratekal ± dos tinggi sistemik; sinaran - jarang berlaku	Mencegah CNS berulang
Bersasar/kebal	Inhibitor tyrosine kinase dalam Ph+, blinazumb/inozumab dalam B-ALL	Mendalami jawapan
KERETA-T	Anti-CD19 untuk R/R B-ALL	Remisi jangka panjang tanpa pemindahan pada sesetengah pesakit

Pencegahan

Tiada pencegahan utama khusus untuk SEMUA. Pengecaman awal simptom dan rujukan segera ke pusat khusus jika disyaki adalah matlamatnya. Pakar kanak-kanak dan ibu bapa harus mengambil kira "triad kebimbangan": demam berterusan, lebam/pendarahan, dan keletihan yang teruk. [53]

Keluarga yang mempunyai sindrom kecenderungan yang diwarisi memerlukan kaunseling genetik, pendidikan tentang "bendera merah", dan pelan tindakan yang telah dirumuskan terlebih dahulu untuk demam dan sitopenia. Ini tidak menghapuskan risiko, tetapi ia mengurangkan kelewatan dalam diagnosis. [54]

Pencegahan tertier - pengurangan kesan lewat: mengelakkan penyinaran tengkorak jika selamat, pengehadan dos kumulatif antrasiklin, pemeriksaan kardio dan endokrin selepas selesai terapi, vaksinasi mengikut jadual individu. [55]

Akhir sekali, penyertaan dalam ujian klinikal ialah satu cara untuk mendapatkan piawaian terbaik yang tersedia hari ini dan menyumbang kepada penambahbaikan untuk pesakit masa depan, terutamanya di negara sumber rendah dan sederhana. [56]

Ramalan (dengan jadual)

Secara keseluruhan, di negara berpendapatan tinggi, kadar kelangsungan hidup 5 tahun untuk kanak-kanak dengan SEMUA melebihi 90%, dan kadar penyembuhan terus meningkat disebabkan pendekatan dan terapi yang disasarkan dan berasaskan imun yang bertujuan untuk penyakit sisa yang minimum. Faktor buruk utama ialah kambuh awal, kambuh semula sumsum tulang, varian genetik tertentu (hypodiploidy, beberapa penyusunan semula KMT2A), dan penyakit sisa minimum yang berterusan. [57]

Philadelphia-positif tidak lagi sama dengan "pemindahan diperlukan": apabila dikaitkan dengan perencat tyrosine kinase, sesetengah pesakit mencapai remisi yang mendalam tanpa pemindahan dalam remisi pertama, terutamanya dengan kawalan yang baik terhadap penyakit sisa yang minimum. [58]

Dalam kes berulang, kaedah imun dan selular (blinazumab, inosumab, anti-CD19 CAR-T) meningkatkan peluang dengan ketara. Mereka membenarkan penyakit sisa minimum negatif sebelum pemindahan atau mengelakkannya sama sekali pada sesetengah pesakit dengan remisi jangka panjang selepas CAR-T. [59]

Jadual 8. Penilaian ramalan bersepadu

Situasi	Kelangsungan hidup 5 tahun / komen
Pengampunan pertama, negara berpendapatan tinggi	>90%
Sumsum tulang awal kambuh	Ketara lebih teruk; memerlukan terapi imun/selular
Ph+ dalam rawatan moden	Peluang tinggi untuk remisi dengan TKI; HSCT adalah individu
R/R B-ALL dengan akses kepada CAR-T	Kekerapan tinggi remisi mendalam

Jadual pangsi tambahan

Jadual 9. Ujian makmal mandatori pada permulaan

Sekat	Ujian	Untuk apa
klinikal am	Ujian darah am, smear	Pemeriksaan sitopenia/letupan
Biokimia	Laktat dehidrogenase, asid urik, kreatinin, elektrolit	Jisim tumor, risiko lisis
Pembekuan	Nisbah normal antarabangsa, fibrinogen	Risiko pendarahan
Jangkitan	Hepatitis virus, virus immunodeficiency manusia	Keselamatan terapi

Jadual 10. Penyakit sisa minimum: ambang dan kaedah

Kaedah	Sensitiviti	Ambang membuat keputusan
Sitometri aliran	Sehingga 10⁻⁴	≥0.01% - tahap membimbangkan
Tindak balas rantai polimerase/penjejakan NGS	Sehingga 10⁻⁵-10⁻⁶	Mengesahkan kedalaman respons

Jadual 11. Ubat yang disasarkan/kebal pada kanak-kanak (rujukan ringkas)

Persediaan	Matlamat/sasaran	Di mana ia digunakan?
Imatinib/dasitinib	BCR::ABL1	Debut Ph+/dari kitaran pertama
Blinazumab	CD19×CD3	Penyakit sisa minimum+, berulang/refraktori
Inosumab ozogamicin	CD22	B-ALL yang berulang/refraktori (diluluskan untuk kanak-kanak dari 2024)
CAR-T (tesagenlecleucel)	CD19	B-ALL yang berulang/refraktori sebelum umur 25 tahun

Jadual 12. Bila hendak membincangkan pemindahan sel stem hematopoietik

Konteks	Komen
Sumsum tulang awal kambuh	Selalunya ditunjukkan selepas mencapai pengampunan
Mengekalkan penyakit sisa minimum pada penghujung penyatuan	Pertimbangkan, terutamanya dalam kes genetik yang tidak menguntungkan
Refraktori ke baris pertama	Selepas "terapi jambatan" imun/selular

Jadual 13. Ketoksikan dan pemantauan

risiko	Apa yang kita sedang buat?
Sindrom lisis	Penghidratan, allopurinol/rasburicase, pemantauan elektrolit
Jangkitan dalam neutropenia	Pencegahan, "antibiotics on call" untuk demam
Asparaginase: pankreatitis/trombosis	Pemantauan, penggantian/pembatalan mengikut petunjuk
Kesan lewat	Pemeriksaan jantung, pemantauan kognitif/endokrin

Soalan Lazim (soalan lazim)

1) Adakah penyinaran kranial sentiasa diperlukan untuk SEMUA? Tidak. Protokol moden untuk kanak-kanak telah hampir sepenuhnya meninggalkan penyinaran tengkorak, bergantung pada kemoterapi intratekal dan sistemik. Penyinaran dikhaskan untuk petunjuk yang sangat spesifik kerana risiko kesan lewat. [60]

2) Apakah maksud "penyakit sisa minimum 0.01%"? Ini adalah 1 letupan bagi setiap 10,000 sel normal. Tahap selepas induksi ini adalah tanda peningkatan risiko dan sebab untuk mempergiatkan rawatan atau menambah terapi berasaskan imun; keputusan khusus dibuat oleh panel pakar. [61]

3) Adakah benar bahawa kanak-kanak dengan kromosom Philadelphia kini memerlukan pemindahan kurang kerap? Ya. Gabungan protokol pediatrik dengan perencat tyrosine kinase memberikan keberkesanan yang tinggi; dalam remisi mendalam, persoalan pemindahan dalam remisi pertama diputuskan secara individu. [62]

4) Apakah yang telah berubah dalam tetapan barisan pertama untuk pesakit berisiko standard? Penambahan blinazumb kepada kemoterapi pada sesetengah kanak-kanak dengan risiko standard tetapi peningkatan risiko kambuh meningkatkan kelangsungan hidup tanpa berulang dan menjadi norma baharu dalam protokol. [63]

5) Bilakah CAR-T dipertimbangkan? Untuk B-ALL yang berulang/refraktori pada kanak-kanak dan dewasa muda di bawah umur 25 tahun, terutamanya apabila berbilang talian telah gagal. Kadar remisi mendalam adalah tinggi, tetapi komitmen untuk menguruskan sindrom pelepasan sitokin dan neurotoksisiti diperlukan. [64]