Sindrom ovari polikistik.

Sindrom ovari polikistik adalah patologi heterogen berbilang faktor yang dicirikan oleh gangguan kitaran haid, anovulasi kronik, hiperandrogenisme, perubahan sista dalam ovari, dan ketidaksuburan. Sindrom ovari polikistik dicirikan oleh obesiti sederhana, haid tidak teratur atau amenorea, dan gejala berlebihan androgen (hirsutisme, jerawat). Ovari biasanya mengandungi banyak sista. Diagnosis adalah berdasarkan ujian kehamilan, tahap hormon, dan pemeriksaan untuk mengecualikan tumor virilizing. Rawatan adalah simptomatik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

Insiden sindrom ovari polikistik di kalangan wanita umur reproduktif adalah 8-15%, antara punca ketidaksuburan 20-22%, di kalangan wanita dengan ketidaksuburan endokrin - 50-60%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Punca sindrom ovari polikistik

Sindrom ovari polikistik adalah patologi endokrin biasa sistem pembiakan, yang berlaku pada 5-10% pesakit; ia dicirikan oleh anovulasi dan androgen berlebihan etiologi yang tidak diketahui. Ovari mungkin bersaiz normal atau membesar, dengan kapsul yang licin dan tebal. Sebagai peraturan, ovari mengandungi banyak sista folikel kecil, 26 mm; kadangkala sista besar yang mengandungi sel atretik ditemui. Tahap estrogen meningkat, yang membawa kepada peningkatan risiko hiperplasia endometrium dan, akhirnya, kanser endometrium. Tahap androgen sering meningkat, yang meningkatkan risiko sindrom metabolik dan hirsutisme.

[ 13 ]

Patogenesis

Wanita dengan sindrom ovari polikistik (PCOS) mempunyai keabnormalan dalam metabolisme androgen dan estrogen, dan sintesis androgen terjejas. Penyakit ini disertai dengan kepekatan serum hormon androgen yang tinggi seperti testosteron, androstenedione, dehydroepiandrosterone sulfate dan (DHEA-S). Walau bagaimanapun, paras androgen normal kadangkala boleh ditentukan.

PCOS juga dikaitkan dengan rintangan insulin, hiperinsulinemia, dan obesiti. Hiperinsulinemia juga boleh menyebabkan penindasan sintesis SHBG, yang seterusnya boleh meningkatkan ciri androgenik.

Di samping itu, rintangan insulin dalam PCOS dikaitkan dengan adiponektin, hormon yang dirembeskan oleh adiposit yang mengawal metabolisme lipid dan paras glukosa darah.

Peningkatan tahap androgen disertai dengan peningkatan dalam kesan rangsangan hormon luteinizing (LH) yang dirembeskan oleh kelenjar pituitari anterior, yang membawa kepada pertumbuhan sel teka ovari. Sel-sel ini, seterusnya, meningkatkan sintesis androgen (testosteron, androstenedione). Disebabkan oleh penurunan tahap hormon perangsang folikel (FSH) berhubung dengan LH, sel berbutir ovari tidak boleh mengwangikan androgen menjadi estrogen, yang membawa kepada penurunan tahap estrogen dan anovulasi seterusnya.

Sesetengah bukti menunjukkan bahawa pesakit mempunyai kemerosotan fungsi cytochrome P450c17, 17-hydroxylase, yang menghalang biosintesis androgen.

Sindrom ovari polikistik adalah sindrom heterogen secara genetik. Kajian ahli keluarga dengan PCOS membuktikan pewarisan dominan autosomal. Baru-baru ini, hubungan genetik antara PCOS dan obesiti telah disahkan. Satu varian gen FTO (rs9939609, yang terdedah kepada obesiti am) secara signifikan dikaitkan dengan kerentanan kepada perkembangan PCOS. Polimorfisme lokus 2p16 (2p16.3, 2p21 dan 9q33.3) yang dikaitkan dengan sindrom ovari polikistik telah dikenal pasti, serta pengekodan gen kepada reseptor hormon luteinizing (LH) dan human chorionic gonadotropin (hCG).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Gejala sindrom ovari polikistik

Gejala sindrom ovari polikistik bermula semasa akil baligh dan berkurangan dengan masa. Haid yang kerap untuk beberapa waktu selepas menarche tidak termasuk diagnosis sindrom ovari polikistik. Pemeriksaan biasanya mendedahkan lendir serviks yang banyak (mencerminkan tahap estrogen yang tinggi). Diagnosis sindrom ovari polikistik boleh disyaki jika seorang wanita mempunyai sekurang-kurangnya dua gejala tipikal (obesiti sederhana, hirsutisme, haid tidak teratur, atau amenorea).

Gabungan simptom klinikal yang paling biasa ialah:

• gangguan kitaran haid (oligomenorrhea, pendarahan rahim yang tidak berfungsi, amenorea sekunder);
• anovulasi;
• ketidaksuburan;
• hirsutisme;
• gangguan metabolisme lemak (obesiti dan sindrom metabolik);
• kencing manis;
• sindrom apnea tidur obstruktif.

Borang

Secara konvensional, bentuk sindrom ovari polikistik berikut boleh dibezakan:

• genesis pusat;
• genesis adrenal;
• genesis ovari.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnostik sindrom ovari polikistik

Diagnosis adalah berdasarkan tidak termasuk kehamilan (ujian kehamilan) dan pemeriksaan estradiol, FSH, TSH dan prolaktin dalam serum darah. Diagnosis disahkan oleh ultrasonografi, yang mendedahkan lebih daripada 10 folikel dalam ovari; folikel biasanya terdapat di pinggir dan menyerupai rentetan mutiara. Sekiranya folikel dalam ovari dan hirsutisme diperhatikan, maka tahap testosteron dan DHEAS harus ditentukan. Tahap patologi dinilai seperti dalam amenorea.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Sejarah dan pemeriksaan fizikal

Dengan mengumpul anamnesis dengan teliti, faktor keturunan untuk perkembangan sindrom ovari polikistik dikenal pasti. Semasa pemeriksaan, indeks jisim badan dan nisbah pinggang ke pinggul (biasanya ≤ 0.8) dikira untuk mendiagnosis berat badan berlebihan dan obesiti.

Sindrom ovari polikistik dicirikan oleh polimorfisme tanda-tanda klinikal dan makmal.

[ 29 ], [ 30 ]

Kaedah diagnostik khas untuk sindrom ovari polikistik

Kajian hormon adalah wajib pada hari ke-3–5 tindak balas seperti haid: paras darah LH, FSH, prolaktin, testosteron, androgen adrenal - DHEAS, 17-hydroxyprogesterone ditentukan. Sindrom ovari polikistik dicirikan oleh indeks LH/FSH yang tinggi -> 2.5–3 (disebabkan oleh peningkatan tahap LH) dan hiperandrogenisme.

Untuk menjelaskan punca hiperandrogenisme, ujian ACTH dilakukan untuk diagnostik pembezaan dengan hiperandrogenisme yang disebabkan oleh mutasi gen yang mengekod enzim 21-hidroksilase dalam kelenjar adrenal (diagnosis bentuk laten dan terpendam bagi sindrom adrenogenital). Teknik: pada pukul 9 pagi, darah diambil dari vena cubital, kemudian 1 mg ubat synacthen-depot diberikan secara intramuskular, dan selepas 9 jam, darah diambil semula. Kepekatan kortisol dan 17-hydroxyprogesterone ditentukan dalam kedua-dua bahagian darah, maka pekali dikira menggunakan formula khas, yang nilainya tidak boleh melebihi 0.069. Dalam kes ini, ujian adalah negatif dan wanita (atau lelaki) bukan pembawa mutasi gen 21-hidroksilase.

Ujian diphenin dilakukan untuk mengesan bentuk pusat sindrom ovari polikistik dan kemungkinan rawatan dengan ubat neurotransmitter. Teknik ujian: kepekatan awal LH dan testosteron ditentukan dalam darah, kemudian diphenin diambil 1 tablet 3 kali sehari selama 3 hari, selepas itu kepekatan hormon yang sama ini ditentukan dalam darah semula. Ujian dianggap positif jika tahap LH dan testosteron menurun.

• Ultrasound alat kelamin mendedahkan ovari membesar (10 cm3 ^atau lebih), pelbagai folikel sehingga diameter 9 mm, penebalan stroma ovari, dan penebalan kapsul.

• Selain itu, jika rintangan insulin disyaki, ujian toleransi glukosa dilakukan untuk menentukan tahap insulin dan glukosa sebelum dan selepas bersenam.
• Jika genesis adrenal sindrom ovari polikistik disyaki, kaunseling genetik dan genotaip HLA disyorkan.
• Histerosalpingografi.
• Laparoskopi.
• Penilaian kesuburan sperma pasangan.

Pada November 2015, Persatuan Ahli Endokrinologi Klinikal Amerika (AACE), Kolej Endokrinologi Amerika (ACE), dan Androgen Excess and PCOS Society (AES) mengeluarkan garis panduan baharu untuk diagnosis PCOS. Garis panduan ini ialah:

1. Kriteria diagnostik untuk PCOS mesti termasuk salah satu daripada tiga kriteria berikut: anovulasi kronik, hiperandrogenisme klinikal, dan penyakit ovari polikistik.
2. Sebagai tambahan kepada penemuan klinikal, paras hormon 17-hydroxyprogesterone dan anti-Müllerian serum harus diukur untuk mendiagnosis PCOS.
3. Tahap testosteron percuma adalah lebih sensitif dalam mengesan lebihan androgen daripada tahap testosteron keseluruhan.

Diagnosis pembezaan

Diagnostik pembezaan dijalankan dengan penyakit lain di mana gangguan kitaran haid, hiperandrogenisme dan ketidaksuburan juga diperhatikan: sindrom adrenogenital, tumor adrenal dan ovari, sindrom Itsenko-Cushing.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Rawatan sindrom ovari polikistik

Wanita dengan kitaran haid anovulasi (sejarah haid tidak hadir atau tidak teratur dan tiada bukti pengeluaran progesteron), tiada hirsutisme, dan tiada keinginan untuk hamil diberi progestin terputus-putus (cth, medroxyprogesterone 5 hingga 10 mg secara lisan sekali sehari selama 10 hingga 14 hari setiap bulan dan mengurangkan risiko kanser hiperplasia selama 12 bulan) atau oral kontraseptif oral. untuk mengurangkan tahap androgen yang beredar.

Wanita dengan sindrom ovari polikistik dengan kitaran anovulasi, dengan hirsutisme dan tidak merancang kehamilan, rawatan bertujuan untuk mengurangkan hirsutisme dan mengawal selia testosteron serum dan tahap DHEAS. Wanita yang ingin hamil menjalani rawatan kemandulan.

Rawatan kemandulan dalam sindrom ovari polikistik dijalankan dalam 2 peringkat:

• Peringkat 1 - persediaan;
• Peringkat 2 - rangsangan ovulasi.

Terapi pada peringkat persediaan bergantung kepada bentuk klinikal dan patogenetik sindrom ovari polikistik.

• Dalam kes sindrom ovari polikistik dan obesiti, disyorkan untuk menetapkan ubat yang membantu mengurangkan rintangan insulin: ubat pilihan adalah metformin, diambil secara lisan pada 500 mg 3 kali sehari selama 3-6 bulan.
• Dalam bentuk ovari sindrom ovari polikistik dan tahap LH yang tinggi, ubat digunakan yang membantu mengurangkan sensitiviti sistem hipotalamus-pituitari untuk menyelesaikan penindasan fungsi ovari (paras estradiol serum < 70 pmol/l):
  • semburan buserelin, 150 mcg dalam setiap lubang hidung 3 kali sehari dari hari ke-21 atau ke-2 kitaran haid, kursus 1-3 bulan, atau
  • depot buserelin secara intramuskular 3.75 mg sekali setiap 28 hari dari hari ke-21 atau ke-2 kitaran haid, kursus 1-3 bulan, atau
  • leuprorelin subkutaneus 3.75 mg sekali setiap 28 hari dari hari ke-21 atau ke-2 kitaran haid, kursus 1-3 bulan, atau
  • triptorelin subkutaneus 3.75 mg sekali setiap 28 hari atau 0.1 mg sekali sehari dari hari ke-21 atau ke-2 kitaran haid, kursus 1-3 bulan.

Tidak kira pada dasarnya dari hari mana (ke-21 atau ke-2) kitaran haid agonis GnRH ditetapkan, bagaimanapun, preskripsi dari hari ke-21 adalah lebih baik, kerana dalam kes ini sista ovari tidak terbentuk. Apabila ditetapkan dari hari ke-2 kitaran, fasa pengaktifan sebelum fasa penindasan dalam mekanisme tindakan agonis GnRH bertepatan dengan fasa folikel kitaran dan boleh menyebabkan pembentukan sista ovari.

Ubat alternatif:

• etinil estradiol/dienogest secara lisan 30 mcg/2 mg sekali sehari dari hari ke-5 hingga ke-25 kitaran haid, kursus 3-6 bulan atau
• etinil estradiol/cyproterone acetate secara lisan 35 mcg/2 mg sekali sehari dari hari ke-5 hingga ke-25 kitaran haid, kursus 3-6 bulan.
• Dalam bentuk adrenal sindrom ovari polikistik, pentadbiran ubat glukokortikoid ditunjukkan:
  • dexamethasone secara lisan 0.25-1 mg sekali sehari, kursus 3-6 bulan, atau
  • methylprednisolone secara lisan 2-8 mg sekali sehari, kursus 3-6 bulan, atau
  • prednisolone secara lisan 2.5-10 mg sekali sehari, kursus 3-6 bulan.
• Untuk bentuk pusat sindrom ovari polikistik, anticonvulsants digunakan:
  • diphenin 1 tablet secara lisan 1-2 kali sehari;
  • carbamazepine secara lisan 100 mg 2 kali sehari, kursus 3-6 bulan.

Pada peringkat ke-2, rangsangan ovulasi dilakukan.

Pilihan ubat dan skim pentadbirannya ditentukan dengan mengambil kira data klinikal dan makmal. Semasa induksi ovulasi, pemantauan ultrasound dan hormon yang teliti terhadap kitaran yang dirangsang dilakukan.

Ia tidak boleh diterima untuk mendorong ovulasi dengan sebarang ubat tanpa pemantauan ultrasound. Adalah tidak sesuai untuk memulakan induksi ovulasi dengan kehadiran pembentukan sista dalam ovari dengan diameter > 15 mm dan ketebalan endometrium > 5 mm.

Induksi ovulasi dengan clomiphene ditunjukkan pada wanita muda dengan sejarah pendek penyakit dan tahap estrogen yang mencukupi (serum estradiol <150 pmol/l) dan tahap LH rendah (> 15 IU/l).

Clomiphene ditetapkan secara lisan 100 mg sekali sehari dari hari ke-5 hingga ke-9 kitaran haid pada masa yang sama.

Ultrasound kawalan dilakukan pada hari ke-10 kitaran, diameter folikel dominan dan ketebalan endometrium dinilai. Peperiksaan dilakukan setiap hari, dalam tempoh periovulatory - setiap hari. Ia bukan hari kitaran yang penting, tetapi saiz folikel utama: jika diameternya lebih daripada 16 mm, maka perlu melakukan ultrasound setiap hari sehingga mencapai saiz 20 mm.

Rejimen rawatan alternatif (dengan kesan antiestrogenik yang ketara):

Skim 1:

• clomiphene secara lisan 100 mg 1 kali sehari dari hari ke-5 hingga ke-9 kitaran haid pada masa yang sama dalam sehari +
• etinil estradiol (EE) secara lisan 50 mcg 2 kali sehari dari hari ke-10 hingga ke-15 kitaran haid atau
• estradiol secara lisan 2 mg 2 kali sehari dari hari ke-10 hingga ke-15 kitaran haid.

Skim 2:

• clomiphene secara lisan 100 mg 1 kali sehari dari hari ke-3 hingga ke-7 kitaran haid pada masa yang sama dalam sehari +
• menotropin intramuskular 75–150 IU sekali sehari pada masa yang sama dari hari ke-7–8 kitaran haid atau
• follitropin alpha intramuskular 75–150 IU sekali sehari pada masa yang sama bermula dari hari ke-7–8 kitaran haid.

Induksi ovulasi dengan clomiphene citrate tidak ditunjukkan dalam situasi berikut:

• dalam hypoestrogenism (paras estradiol serum <150 pmol/l);
• selepas penyediaan awal dengan agonis GnRH (akibat penurunan sensitiviti sistem hipotalamus-pituitari-ovari, hipoestrogenisme berkembang);
• pada wanita usia reproduktif lanjut, dengan sejarah panjang penyakit dan tahap LH serum yang tinggi (> 15 IU/L). Adalah tidak sesuai untuk meningkatkan dos clomiphene kepada 150 mg/hari semasa kursus rangsangan berulang, kerana kesan antiestrogenik periferal negatif meningkat.

Ia tidak disyorkan untuk menjalankan lebih daripada 3 kursus rangsangan clomiphene berturut-turut; jika rawatan tidak berkesan, gonadotropin harus digunakan.

Rangsangan ovulasi dengan gonadotropin ditunjukkan dengan ketiadaan folikelogenesis yang mencukupi selepas rangsangan dengan clomiphene, dengan kehadiran kesan antiestrogenik periferal yang jelas, ketepuan estrogenik yang tidak mencukupi. Ia boleh dilakukan pada pesakit muda dan pada usia reproduktif lewat.

Dadah pilihan:

• menotropin intramuskular 150-225 IU sekali sehari dari hari ke-3-5 kitaran haid pada masa yang sama, kursus 7-15 hari atau
• urofollitropin intramuskular 150-225 IU sekali sehari dari hari ke-3-5 kitaran haid pada masa yang sama, kursus 7-15 hari.

Ubat alternatif (untuk risiko tinggi mendapat sindrom hiperstimulasi ovari):

• follitropin alpha intramuskular 100-150 IU sekali sehari dari hari ke-3-5 kitaran haid pada masa yang sama, kursus 7-15 hari. Induksi ovulasi dengan gonadotropin menggunakan analog GnRH ditunjukkan dengan kehadiran sindrom ovari polikistik dengan tahap LH yang tinggi dalam serum darah (> 15 IU/L).

Dadah pilihan:

• buserelin dalam bentuk semburan 150 mcg dalam setiap lubang hidung 3 kali sehari dari hari ke-21 kitaran haid atau
• depot buserelin intramuskular 3.75 mg sekali pada hari ke-21 kitaran haid;
• leuprorelin subkutaneus 3.75 mg sekali pada hari ke-21 kitaran haid;
• triptorelin subkutaneus 3.75 mg sekali pada hari ke-21 kitaran haid atau 0.1 mg sekali sehari dari hari ke-21 kitaran haid +
• menotropin intramuskular 225–300 IU sekali sehari dari hari ke-2–3 kitaran haid berikutnya pada masa yang sama.

Ubat alternatif (untuk risiko tinggi mendapat sindrom hiperstimulasi ovari):

• menotropin intramuskular 150–225 IU sekali sehari dari hari ke-2–3 kitaran haid pada masa yang sama atau
• follitropin alpha intramuskular 150-225 IU sekali sehari dari hari ke-2-3 kitaran haid pada masa yang sama +
• ganirelix subcutaneously 0.25 mg sekali sehari, bermula dari hari ke-5-7 penggunaan gonadotropin (apabila folikel dominan mencapai saiz 13-14 mm);
• cetrorelix subcutaneously 0.25 mg sekali sehari, bermula dari hari ke-5-7 penggunaan gonadotropin (apabila folikel dominan mencapai saiz 13-14 mm).

Induksi ovulasi pada pesakit lewat usia pembiakan (dengan tindak balas ovari yang lemah terhadap ubat gonadotropik).

Dadah pilihan:

• menotropin intramuskular 225 IU sekali sehari dari hari ke-3 hingga ke-5 kitaran haid pada masa yang sama +
• triptorelin subkutan 0.1 mg sekali sehari dari hari ke-2 kitaran haid.

Ubat alternatif:

• triptorelin subkutaneus 0.1 mg sekali sehari dari hari ke-2 kitaran haid +
• follitropin alpha intramuskular 200-225 IU sekali sehari dari hari ke-3 hingga ke-5 kitaran haid pada masa yang sama.

Dalam semua skim yang menggunakan gonadotropin, kecukupan dos yang terakhir dinilai oleh dinamik pertumbuhan folikel (biasanya 2 mm/hari). Dengan pertumbuhan perlahan folikel, dos meningkat sebanyak 75 IU, dengan pertumbuhan terlalu cepat, ia dikurangkan sebanyak 75 IU.

Dalam semua skim, jika terdapat folikel matang berukuran 18-20 mm dan ketebalan endometrium sekurang-kurangnya 8 mm, terapi dihentikan dan gonadotropin korionik manusia diberikan secara intramuskular pada dos tunggal 10,000 IU.

Selepas ovulasi disahkan, fasa luteal kitaran disokong.

Dadah pilihan:

• didrogesteron secara lisan 10 mg 1-3 kali sehari, kursus 10-12 hari atau
• progesteron secara lisan 100 mg 2-3 kali sehari, atau faraj 100 mg 2-3 kali sehari, atau intramuskular 250 mg 1 kali sehari, kursus 10-12 hari. Ubat alternatif (jika tiada gejala hiperstimulasi ovari):
• human chorionic gonadotropin intramuskular 1500-2500 IU sekali sehari pada hari 3.5 dan 7 fasa luteal.

Ubat lain yang digunakan dalam rawatan PCOS:

• Antiandrogen (cth, spironolactone, leuprolide, finasteride).
• Ubat hipoglisemik (cth, metformin, insulin).
• Modulator reseptor estrogen terpilih (cth, clomiphene citrate).
• Ubat jerawat (cth, benzoyl peroksida, krim tretinoin (0.02-0.1%)/gel (0.01-0.1%)/larutan (0.05%), krim adapalene (0.1%)/gel (0.1%, 0.3%)/larutan (0.1%), erythromycin 2% et.amide, 1% sumindamycin

Kesan sampingan rawatan

Apabila menggunakan clomiphene, kebanyakan pesakit mengalami kesan antiestrogenik periferal, yang terdiri daripada pertumbuhan endometrium yang ketinggalan di belakang pertumbuhan folikel dan penurunan jumlah lendir serviks. Apabila menggunakan gonadotropin, terutamanya gonadotropin menopaus manusia (menotropin), sindrom hiperstimulasi ovari (OHSS) mungkin berkembang; apabila menggunakan FSH rekombinan (follitropin alpha), risiko sindrom hiperstimulasi ovari adalah lebih rendah. Apabila menggunakan rejimen yang termasuk agonis GnRH (triptorelin, buserelin, leuprorelin), risiko sindrom hiperstimulasi ovari meningkat, dan penggunaan agonis GnRH boleh menyebabkan gejala kekurangan estrogen - kilat panas, kulit kering dan membran mukus.

Ramalan

Keberkesanan rawatan ketidaksuburan dalam sindrom ovari polikistik bergantung pada ciri klinikal dan hormon perjalanan penyakit, umur wanita, kecukupan terapi persediaan, dan pemilihan rejimen induksi ovulasi yang betul.

Dalam 30% wanita muda dengan sejarah pendek penyakit ini, kehamilan boleh dicapai selepas rawatan persediaan tanpa induksi ovulasi.

Keberkesanan rangsangan ovulasi dengan clomiphene tidak melebihi 30% setiap wanita; 40% pesakit dengan sindrom ovari polikistik adalah tahan clomiphene.

Penggunaan menotropin dan urofollitropin membolehkan mencapai kehamilan dalam 45-50% wanita, tetapi ubat-ubatan ini meningkatkan risiko mengembangkan sindrom hiperstimulasi ovari.

Yang paling berkesan ialah skim menggunakan agonis GnRH, yang membolehkan mengelakkan puncak LH "parasit": sehingga 60% kehamilan bagi setiap wanita. Walau bagaimanapun, apabila menggunakan ubat-ubatan ini, risiko komplikasi tertinggi diperhatikan - bentuk sindrom hiperstimulasi ovari yang teruk, kehamilan berganda. Penggunaan antagonis GnRH tidak kurang berkesan, tetapi tidak dikaitkan dengan risiko tinggi sindrom hiperstimulasi ovari.

[ 34 ]