Kolestasis

Kolestasis adalah genangan dan pengurangan aliran hempedu ke dalam duodenum akibat pelanggaran perkumuhannya akibat proses patologi di mana-mana kawasan dari hepatosit ke papilla Vater. Kolestasis jangka panjang membawa kepada perkembangan sirosis hempedu hati selama beberapa bulan atau tahun. Pembentukan sirosis tidak disertai dengan perubahan mendadak dalam gambar klinikal. Diagnosis sirosis hempedu adalah morfologi, ditubuhkan dengan kehadiran nod yang dijana semula dalam hati dan tanda-tanda sirosis seperti ensefalopati hepatik atau pengekalan cecair dalam badan.

Secara fungsional, kolestasis bermaksud penurunan dalam aliran tiub hempedu, perkumuhan hepatik air dan anion organik (bilirubin, asid hempedu).

Secara morfologi, kolestasis bermaksud pengumpulan hempedu dalam hepatosit dan saluran hempedu.

Secara klinikal, kolestasis bermaksud pengekalan dalam darah komponen yang biasanya dikumuhkan dalam hempedu. Kepekatan asid hempedu dalam serum darah meningkat. Tanda-tanda klinikal termasuk gatal-gatal kulit (tidak selalu), peningkatan tahap alkali fosfatase (isoenzim bilier), dan GGT dalam serum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Punca Kolestasis

Sekatan aliran hempedu boleh berlaku pada mana-mana peringkat, dari saluran intrahepatik ke ampula Vater. Punca kolestasis intrahepatik termasuk hepatitis, ketoksikan dadah, dan penyakit hati alkohol. Penyebab yang lebih jarang termasuk sirosis hempedu primer, kolestasis kehamilan, dan kanser metastatik.

Penyebab kolestasis ekstrahepatik termasuk batu saluran hempedu biasa dan kanser pankreas. Penyebab yang kurang biasa termasuk penyempitan saluran hempedu biasa (biasanya berkaitan dengan pembedahan sebelumnya), kanser saluran, pankreatitis, pseudocyst pankreas, dan sclerosing cholangitis.

Punca Kolestasis

[ 5 ], [ 6 ]

Bagaimanakah kolestasis berkembang?

Mekanisme kolestasis adalah kompleks, walaupun dengan halangan mekanikal. Mekanisme patofisiologi mencerminkan ketiadaan konstituen hempedu (paling penting bilirubin, garam hempedu, dan lipid) dalam usus dan penyerapan semula mereka, yang membawa kepada kemasukan mereka ke dalam peredaran sistemik. Najis sering berubah warna kerana pengambilan bilirubin yang rendah ke dalam usus. Ketiadaan garam hempedu boleh menyebabkan malabsorpsi, menyebabkan steatorrhea dan kekurangan vitamin larut lemak (terutamanya A, K, dan D); kekurangan vitamin K boleh menyebabkan penurunan tahap protrombin. Dalam kolestasis jangka panjang, malabsorpsi bersamaan vitamin D dan kalsium boleh menyebabkan osteoporosis atau osteomalacia.

Laluan bilirubin terjejas mengakibatkan hiperbilirubinemia bercampur. Sesetengah bilirubin terkonjugasi memasuki air kencing, memberikannya warna gelap. Tahap tinggi garam hempedu yang beredar dalam darah mungkin bertanggungjawab untuk pruritus. Peningkatan tahap kolesterol dan fosfolipid mengakibatkan hiperlipidemia walaupun malabsorpsi lemak (ini difasilitasi oleh peningkatan sintesis dalam hati dan penurunan pengesteran kolesterol dalam plasma darah); tahap trigliserida tidak berubah dengan ketara. Lipid beredar dalam darah sebagai lipoprotein berketumpatan rendah khas, atipikal yang dipanggil lipoprotein X.

Patogenesis kolestasis

Hiperbilirubinemia terkonjugasi bukan kolestatik

Gangguan metabolisme bilirubin menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi tanpa kolestasis adalah asimtomatik dan tanpa komplikasi, kecuali jaundis. Tidak seperti hiperbilirubinemia tak terkonjugasi dalam sindrom Gilbert, bilirubin mungkin muncul dalam air kencing. Paras aminotransferase dan alkali fosfatase kekal dalam had biasa. Tiada rawatan diperlukan.

Gejala Kolestasis

Sindrom Dubin-Johnson

Gangguan resesif autosomal yang jarang berlaku ini mengakibatkan perkumuhan bilirubin glukuronida yang rosak. Penyakit ini biasanya didiagnosis dengan biopsi hati; hati sangat berpigmen akibat pengumpulan intraselular bahan seperti melanin, tetapi hati sebaliknya secara histologi normal.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Sindrom rotor

Ini adalah gangguan yang jarang berlaku yang mempunyai gambaran klinikal yang serupa dengan sindrom Dubin-Johnson, tetapi pigmentasi hati tidak diperhatikan, walaupun terdapat perbezaan metabolik halus yang lain.

Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi adalah gangguan metabolisme bilirubin, yang terdiri daripada peningkatan sintesis atau konjugasi terjejas.

Hemolisis

Hemolisis sel darah merah adalah penyebab paling biasa dan penting secara klinikal bagi peningkatan sintesis bilirubin. Walaupun hati yang sihat boleh mengikat bilirubin berlebihan, hemolisis boleh menyebabkan peningkatan bilirubin yang tidak terkawal. Walau bagaimanapun, walaupun dengan hemolisis yang meluas, bilirubin serum jarang mencapai nilai lebih daripada 5 mg/dL (> 86 μmol/L). Walau bagaimanapun, hemolisis yang dikaitkan dengan penyakit hati boleh menyebabkan peningkatan ketara dalam tahap bilirubin; dalam kes ini, perkumuhan duktal hempedu juga terjejas, kadang-kadang membawa kepada hiperbilirubinemia konjugasi.

Sindrom Gilbert

Sindrom Gilbert dianggap sebagai gangguan tanpa gejala dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi ringan sepanjang hayat; ia mungkin disalah anggap sebagai hepatitis kronik atau penyakit hati yang lain. Sindrom Gilbert berlaku dalam 5% daripada populasi. Terdapat sejarah keluarga, tetapi corak warisan yang jelas sukar diwujudkan.

Patogenesis termasuk kompleks gangguan kompleks metabolisme bilirubin dalam hati. Dalam kes ini, aktiviti glucuronyl transferase dikurangkan, walaupun tidak begitu ketara seperti dalam sindrom Crigler-Najjar jenis II. Ramai pesakit juga mengalami pemusnahan sel darah merah yang sedikit dipercepatkan, tetapi ini tidak menjelaskan hiperbilirubinemia. Struktur histologi hati berada dalam had normal.

Sindrom Gilbert paling kerap ditemui secara kebetulan pada orang dewasa muda apabila paras bilirubin tinggi didapati, yang biasanya berkisar antara 2 dan 5 mg/dL (34-86 µmol/L) dan cenderung meningkat dengan berpuasa dan tekanan.

Sindrom Gilbert harus dibezakan daripada hepatitis dengan memeriksa pecahan bilirubin, yang menunjukkan dominasi bilirubin tak terkonjugasi, ujian fungsi hati normal, dan ketiadaan bilirubin dalam air kencing. Ketiadaan anemia dan retikulositosis membantu mengecualikan hemolisis. Tiada rawatan khusus diperlukan.

Sindrom Crigler-Najjar

Ini adalah sindrom yang jarang diwarisi kerana kekurangan enzim glucuronyl transferase. Pesakit dengan penyakit autosomal resesif jenis I (lengkap) telah menandakan hiperbilirubinemia. Mereka biasanya mati akibat kernicterus pada usia 1 tahun tetapi boleh bertahan sehingga dewasa. Rawatan termasuk penyinaran ultraungu dan pemindahan hati. Pesakit dengan penyakit autosomal dominan jenis II (separa) (yang mempunyai penetrasi berubah-ubah) mempunyai hiperbilirubinemia yang kurang teruk [< 20 mg/dL (< 342 μmol/L)]. Mereka biasanya bertahan hingga dewasa tanpa gangguan neurologi. Phenobarbital (1.5-2.0 mg/kg secara lisan 3 kali sehari) mungkin berkesan kerana ia mendorong enzim mikrosomal hepatosit.

Hiperbilirubinemia shunting primer adalah keadaan jinak keluarga yang jarang berlaku yang dikaitkan dengan pengeluaran berlebihan bilirubin berlabel awal.

Klasifikasi kolestasis

Kolestasis dibahagikan kepada tambahan dan intrahepatik, serta akut dan kronik.

Kolestasis ekstrahepatik berlaku dengan halangan mekanikal saluran hempedu, biasanya di luar hati; Walau bagaimanapun, halangan oleh kolangiokarsinoma hilar yang menyerang saluran intrahepatik utama juga boleh dimasukkan dalam kumpulan ini. Penyebab paling biasa kolestasis ekstrahepatik ialah batu saluran hempedu biasa; punca lain termasuk kanser pankreas dan ampula, penyempitan duktus benigna, dan kolangiokarsinoma.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnosis kolestasis

Penilaian adalah berdasarkan sejarah, pemeriksaan fizikal, dan ujian diagnostik. Diagnosis pembezaan antara punca intrahepatik dan ekstrahepatik adalah sangat penting.

Kolestasis mengakibatkan jaundis, air kencing gelap, najis berubah warna, dan pruritus umum. Jika kolestasis kronik, pendarahan meningkat (akibat malabsorpsi vitamin K) atau sakit tulang (akibat osteoporosis akibat vitamin D dan malabsorpsi kalsium) mungkin berlaku. Sakit perut dan gejala perlembagaan (cth, anoreksia, muntah, demam) mencerminkan punca asas dan bukan manifestasi kolestasis itu sendiri. Bukti hepatitis akibat penyalahgunaan alkohol atau ubat-ubatan yang boleh menyebabkan kolestasis mencadangkan kolestasis intrahepatik. Kolik dua hala atau sakit yang tipikal penyakit pankreas (cth, kanser pankreas) mencadangkan kolestasis ekstrahepatik.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pemeriksaan fizikal

Kolestasis kronik mungkin disertai dengan pigmentasi gelap pada kulit, ekskoriasi (akibat kegatalan), atau deposit lipid (xanthelasma atau xanthomas). Tanda-tanda penyakit hepatoselular kronik (cth, urat labah-labah, splenomegali, asites) mencadangkan kolestasis intrahepatik. Gejala kolesistitis mencadangkan kolestasis ekstrahepatik.

Penyelidikan makmal

Tanpa mengira etiologi, peningkatan ciri dalam tahap alkali fosfatase mencerminkan peningkatan sintesis dan bukannya penurunan perkumuhan. Tahap aminotransferase biasanya meningkat secara sederhana. Tahap bilirubin berbeza-beza. Untuk menjelaskan punca peningkatan tahap alkali fosfatase, dengan syarat ujian hati yang lain berada dalam had biasa, adalah perlu untuk menentukan tahap gamma-glutamyl transpeptidase (GGT). Sekiranya kegagalan hati disyaki, adalah perlu untuk menentukan PT (biasanya INR digunakan). Malangnya, tahap alkali fosfatase dan GGT, mahupun tahap bilirubin tidak mencerminkan punca kolestasis.

Ujian makmal lain kadangkala boleh membantu untuk menjelaskan punca kolestasis. Aminotransferase yang tinggi mencadangkan keabnormalan hepatoselular, tetapi ia sering meningkat dalam kolestasis ekstrahepatik, terutamanya dalam halangan saluran empedu biasa akut oleh batu. Amilase serum yang tinggi adalah tidak spesifik tetapi mencadangkan halangan saluran hempedu biasa yang lengkap. Pembetulan PT atau INR yang berpanjangan selepas pemberian vitamin K mencadangkan halangan ekstrahepatik, tetapi ini juga mungkin berlaku dalam keabnormalan hepatoselular. Pengesanan antibodi antimitokondria adalah muktamad dalam sirosis hempedu primer.

Kajian instrumental saluran hempedu adalah wajib. Ultrasonografi, CT, dan MRI boleh mendedahkan pelebaran saluran hempedu biasa, yang biasanya berlaku beberapa jam selepas bermulanya gejala halangan mekanikal. Hasil kajian ini boleh menentukan punca halangan; secara umum, batu karang didiagnosis dengan baik oleh ultrasonografi, dan lesi pankreas oleh CT. Ultrasound biasanya lebih disukai kerana kosnya yang lebih rendah dan ketiadaan sinaran mengion. Jika ultrasonografi mendedahkan halangan ekstrahepatik tetapi bukan puncanya, kajian yang lebih bermaklumat ditunjukkan, biasanya endoskopik atau magnetic resonance cholangiopancreatography (ERCP, MRCP). Laparoskopi diagnostik atau laparotomi jarang digunakan, hanya dalam kes perkembangan halangan ekstrahepatik dan apabila mustahil untuk menentukan punca dengan kaedah instrumental lain. Biopsi hati ditunjukkan jika kolestasis intrahepatik disyaki, jika diagnosis tidak ditubuhkan oleh kaedah diagnostik bukan invasif. Memandangkan manipulasi ini melibatkan kerosakan pada pokok hempedu, yang boleh menyebabkan peritonitis, pelebaran saluran hempedu mesti dikecualikan sebelum biopsi (menggunakan ultrasonografi atau CT).

Diagnosis kolestasis

Rawatan kolestasis

Halangan bilier ekstrahepatik memerlukan penyahmampatan mekanikal. Dalam kes lain, rawatan punca, manifestasi, dan komplikasi (cth, malabsorpsi vitamin) adalah perlu.

Penyahmampatan saluran hempedu biasanya memerlukan laparotomi, endoskopi (cth, untuk membuang batu saluran), atau penempatan stent dan saliran untuk penyempitan dan halangan separa. Untuk halangan oleh keganasan yang tidak boleh dikendalikan, stent biasanya diletakkan secara transhepatik atau endoskopik untuk memastikan saliran yang mencukupi.

Rawatan kolestasis

Pruritus biasanya sembuh dengan penyingkiran punca asas kolestasis atau dengan kolestiramin 2-8 g secara lisan dua kali sehari. Cholestyramine mengikat garam hempedu dalam usus. Walau bagaimanapun, cholestyramine tidak berkesan dalam halangan bilier lengkap. Jika disfungsi hepatoselular tidak teruk, hipoprotrombinemia biasanya diberi pampasan oleh suplemen vitamin K. Suplemen kalsium dan vitamin D, dengan atau tanpa bifosfonat, hanya melambatkan sedikit perkembangan osteoporosis dalam kolestasis yang sudah lama dan tidak dapat dipulihkan. Suplemen vitamin A menghalang kekurangan, dan gejala steatorrhea yang teruk boleh diminimumkan dengan menggantikan lemak diet dengan trigliserida (rantaian sederhana).