Sirosis hempedu utama hati

Sirosis hempedu hati adalah bentuk khas sirosis hati, berkembang akibat kerosakan jangka panjang pada saluran hempedu dan kolestasis. Sirosis hempedu utama hati adalah penyakit hati autoimun yang bermula sebagai kolangitis bukan purulen yang merosakkan kronik, yang berterusan untuk masa yang lama tanpa gejala yang jelas, yang membawa kepada perkembangan kolestasis jangka panjang dan hanya pada peringkat akhir pembentukan sirosis hati.

Penyakit ini pertama kali diterangkan oleh Addison dan Gall pada tahun 1851, dan kemudian oleh Hano. Oleh kerana paras kolesterol yang tinggi dalam serum dan kehadiran xanthomas pada kulit, penyakit ini dipanggil xanthomatous biliary cirrhosis. Istilah "sirosis bilier primer" telah dicadangkan oleh Ahrens et al. Istilah ini tidak sepenuhnya tepat, kerana pada peringkat awal penyakit, nod regenerasi tidak dikesan dan sirosis belum berkembang. Nama yang lebih tepat ialah "kolangitis pemusnah tidak bernanah kronik", tetapi ia tidak menggantikan istilah yang diterima umum "sirosis hempedu primer".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Sirosis bilier primer (PBC) adalah penyakit hati kolestatik kronik yang paling biasa di kalangan orang dewasa. Lebih daripada 90% kes berlaku pada wanita berumur 35-70 tahun. Kelaziman penyakit ini ialah 23-25 pesakit setiap 1 juta orang dewasa. Insiden kumpulan dalam keluarga dicatatkan.

Sirosis bilier primer berlaku di seluruh dunia. Insiden sangat berbeza antara negara dan antara wilayah negara. Peningkatan kejadian adalah disebabkan oleh peningkatan kesedaran di kalangan pakar perubatan, diagnostik yang lebih baik, terutamanya keupayaan untuk menguji AMA serum, dan pengesanan pesakit pada peringkat awal penyakit apabila gejala adalah minimum. Penyakit ini mungkin berlaku dalam keluarga; sirosis hempedu primer telah diterangkan dalam saudara perempuan, kembar, dan ibu dan anak perempuan. Di New York, kejadian sirosis bilier primer dalam keluarga adalah 1.33%, dan di London, 5.5%. Penyakit ini biasanya disebarkan daripada ibu kepada anak perempuan, dengan penyakit ini berkembang pada usia yang lebih muda dalam generasi kedua. AMA yang beredar adalah lebih biasa pada saudara-mara pesakit berbanding populasi umum.

Satu kajian di Sheffield, England, mendapati hubungan antara sirosis bilier primer dan sumber air tertentu. Walau bagaimanapun, tiada faktor khusus yang berkaitan dengan sumber dapat dikenal pasti. Satu kajian di Ontario, Kanada, tidak menemui kecenderungan kaum atau geografi. Kajian epidemiologi lanjut diperlukan untuk menjelaskan peranan faktor-faktor ini.

Terdapat hubungan antara kejadian sirosis hempedu primer dan antigen histokompatibiliti. Antigen HLA-DRw8 telah kerap dikesan di kalangan orang kulit putih dengan sirosis bilier primer di Amerika Syarikat.

Antigen C4A-QO dan alel kelas III HLA dikesan dalam banyak penyakit autoimun. Dalam penaipan genetik, alel C4A-QO dikesan lebih kerap berbanding individu yang sihat, dan sebahagian besar pesakit dengan sirosis bilier primer mempunyai kedua-dua alel DRw8 dan C4A-QO. Ibu dan dua adik perempuan yang menderita sirosis hempedu primer mempunyai haplotip antigen histokompatibiliti yang sama. Antigen kelas III HLA tergolong dalam sistem pelengkap. Ini membantu menjelaskan kekurangan separa komponen pelengkap C4A pada pesakit dengan sirosis hempedu primer. Di samping itu, pautan ditemui antara sirosis bilier primer dan genotip HLA DRB1*0301 dalam bahasa Jerman dan dengan DRB1*0803 HLA dalam bahasa Jepun.

Semua pemerhatian ini sukar untuk digabungkan. Mereka menunjukkan bahawa latar belakang imunogenetik, yang menentukan kecenderungan keturunan, memainkan peranan penting dalam patogenesis sirosis bilier primer. Kepentingan faktor persekitaran, terutamanya jangkitan, tidak boleh dikecualikan; faktor ini terutamanya memberi kesan kepada individu yang terdedah kepada penyakit ini.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Punca sirosis hempedu primer.

Puncanya tidak diketahui, tetapi mekanisme autoimun disyaki, kerana dalam lebih daripada 95% kes antibodi terhadap antigen yang terletak pada membran mitokondria dalaman dikesan. Antibodi antimitokondria ini tidak sitotoksik dan tidak terlibat dalam pemusnahan saluran hempedu.

Limfosit CD4 nCD8 T adalah mediator tipikal keradangan dalam lapisan epitelium saluran hempedu kecil. Percambahan saluran hempedu diperhatikan. Asid hempedu menyokong dan menyebabkan keradangan parenkim hati, yang membawa kepada perkembangan fibrosis di zon periportal. Akhirnya, keradangan berkurangan dan fibrosis hati berkembang menjadi sirosis.

Penyebab sirosis bilier primer tidak diketahui. Faktor genetik mungkin memainkan peranan, seperti yang dibuktikan oleh kes keluarga penyakit ini, walaupun kekerapannya rendah (1-7%).

Sirosis bilier utama hati adalah contoh gangguan imunoregulasi, di mana toleransi terhadap tisu yang membawa sejumlah besar antigen histokompatibiliti hilang. Bagaimana dan mengapa gangguan ini berlaku dalam saluran hempedu dan apakah sifat "autoantigen" ini tidak diketahui. Pencetus tindak balas imunopatologi boleh menjadi virus, bakteria, beberapa neoantigen lain, atau mungkin hanya gangguan imunoregulasi.

Dalam banyak cara, sirosis hempedu primer menyerupai penyakit graft-versus-host yang dilihat, contohnya, selepas pemindahan sumsum tulang, apabila sistem imun menjadi sensitif kepada protein asing sistem HLA. Dalam penyakit ini, perubahan struktur yang serupa berkembang di saluran hempedu. Saluran lain yang epiteliumnya mengandungi sejumlah besar antigen HLA kelas II terjejas, seperti saluran kelenjar lakrimal dan pankreas. Penyakit ini mungkin berlaku sebagai sindrom kering.

Pada pesakit dengan sirosis bilier primer hati, HLADR3, DR4, DR2 sering dikesan.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Faktor-faktor risiko

Sirosis hempedu primer dikaitkan dengan penyakit autoimun lain seperti arthritis rheumatoid, sindrom Sjogren, sindrom CREST, tiroiditis autoimun dan asidosis tiub buah pinggang, yang juga dianggap mempunyai mekanisme pembangunan autoimun.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesis

Faktor patogenetik utama sirosis bilier primer:

1. Perkembangan tindak balas autoimun yang ditujukan kepada saluran hempedu.

Sirosis hempedu primer adalah berdasarkan kolangitis pemusnah autoimun aseptik dan kolangiolitis, yang dikaitkan dengan pembentukan autoantibodi kepada saluran hempedu intrahepatik (saluran hempedu interlobular dan septum). Sasaran pencerobohan imun ialah antigen kompleks histokompatibiliti utama (HLA) saluran hempedu. Pada membran epitelium bilier, di bawah pengaruh hiperproduksi γ-interferon oleh T-limfosit dan pembunuh semulajadi, ekspresi antigen HLA kelas I dan II berlaku. Akibatnya, sel-sel saluran hempedu menjadi objek tindakan sitotoksik T-limfosit dan antibodi. Antibodi utama yang mempunyai kepentingan patogenetik utama adalah antibodi kepada membran dalaman saluran hempedu - antibodi antimitokondria. Pada masa ini, antibodi kepada 9 antigen membran mitokondria dalam dan luar diketahui. Antibodi kepada antigen membran mitokondria dalaman M2 _dikesan dalam hampir semua kes sirosis hempedu primer hati dan dianggap patognomonik. Antibodi antimitokondria (kepada antigen mitokondria M4 ₎ dikesan dalam sirosis hempedu primer hati yang digabungkan dengan hepatitis autoimun, kepada antigen mitokondria M8 dalam bentuk sirosis hempedu primer yang berkembang pesat di hati, kepada antigen M9 pada peringkat awal sirosis hempedu primer.

Antibodi antimitokondria tergolong dalam kelas IgM. Kompleks imun yang mengandungi antigen hepatobiliari dan mitokondria, antibodi antimitokondria dan pecahan C3 pelengkap terbentuk. Kompleks imun beredar dalam kuantiti yang banyak dalam darah dan disimpan dalam saluran hempedu, menyebabkan keradangan imun - kolangitis bukan bakteria autoimun dan kolangiolitis. Stellate reticuloendotheliocytes (sel Kupffer) dalam sirosis bilier primer hati tidak dapat menghapuskan kompleks imun, yang mewujudkan prasyarat untuk kegigihan jangka panjang keradangan imun.

Antibodi antimitochondrial (AMA) dikesan dalam darah hampir 100% pesakit dengan sirosis bilier primer. Mereka bukan khusus organ atau spesies. Antigen yang menentang antibodi ini diarahkan terletak pada membran dalam mitokondria. Komponen antigen M2 adalah khusus untuk serum pesakit dengan sirosis hempedu primer. Empat polipeptida antigen M2 telah dikenal pasti, kesemuanya adalah sebahagian daripada kompleks piruvat dehidrogenase (PDH) enzim mitokondria. Kompleks dehidrogenase el-2-oxoacid dengan berat molekul 50 kDa, E2 - kompleks acyltransferase dihydrolipoamide dengan berat molekul 74 kDa, kompleks E3-2-oxoglutarate dengan berat molekul 50 kDa. PDH juga termasuk protein X (52 kDa), yang bertindak balas silang dengan E2. E2 dan komponen kompleks M2 boleh dikesan oleh ujian imunosorben berkaitan enzim (ELISA). Ujian ini boleh mendiagnosis sirosis bilier primer dalam 88% kes. Kekhususannya ialah 96%. Sekiranya tiada antibodi kepada M2 dalam serum, diagnosis sirosis bilier primer tidak mungkin. ELISA sensitif khusus tidak selalu mungkin; dalam kes sedemikian, serum biasanya diuji untuk antibodi kepada mitokondria oleh imunofluoresensi tidak langsung, menggunakan buah pinggang tikus sebagai substrat. Ini adalah teknik kompleks yang mungkin memberikan hasil negatif palsu dalam makmal yang tidak berpengalaman.

Terdapat antigen dan antibodi mitokondria lain. Antibodi anti-M9 dikesan pada peringkat awal sirosis hempedu primer, dan juga boleh didapati dalam saudara-mara pesakit yang sihat dan dalam juruteknik makmal yang bekerja dengan serum daripada pesakit dengan sirosis hempedu primer. Antibodi anti-M9 terdapat dalam 10-15% orang yang sihat. Dengan kehadiran M2, M4 dan M8 juga boleh dikesan; kehadiran mereka mungkin menunjukkan perjalanan penyakit yang lebih progresif. M3 dikaitkan dengan tindak balas ubat, M6 dengan iproniazid, dan M5 dengan penyakit tisu penghubung sistemik.

Antibodi antinuklear (AHA) kepada polipeptida dengan berat molekul 200 kDa menyebabkan luminescence perinuklear dalam 29% pesakit dengan sirosis bilier primer. Hubungan mereka dengan AMA dalam sirosis bilier primer tidak jelas.

Bersama dengan antibodi antimitokondria, antibodi lain juga dikesan dalam sirosis hempedu utama hati: antinuklear (dalam 20-40% kes); antibodi kepada komponen otot licin (dalam 10-50%); antibodi kepada komponen saluran hempedu (dalam 60%); faktor reumatoid; antitiroid, antilimfosit, antibodi antiplatelet; antibodi kepada ribonukleoprotein, kepada reseptor asetilkolin. Walau bagaimanapun, antibodi antimitokondria adalah ciri yang paling; mereka dikesan dalam 80-100% pesakit dengan sirosis hempedu primer hati.

2. Ungkapan molekul lekatan antara sel pada sel epitelium tubul hempedu.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, peranan patogenetik utama telah ditubuhkan untuk kelas tertentu protein membran sel - molekul lekatan antara sel (ICAM). Induksi dan penyelenggaraan sitotoksisiti sel T dalam epitelium tubul hempedu dijalankan dengan lekatan limfosit ke sel sasaran dan imunosit. Sebaliknya, lekatan limfosit direalisasikan melalui interaksi antigen leukosit dan molekul lekatan antara sel ICAM-1 dan ICAM-2.

Ekspresi MKAM-1 pada sel epitelium saluran empedu diperhatikan hanya pada pesakit dengan sirosis hempedu primer hati dan kolangitis sclerosing primer.

MCAM-1 adalah pengantara utama lekatan limfosit, oleh itu, peningkatan ekspresi molekul ini dalam duktus interlobular meningkatkan kerosakan pengantara sel I kepada mereka.

3. Perkembangan hipersensitiviti jenis tertunda.

Sebagai tindak balas kepada antigen mitokondria epitelium saluran hempedu, tindak balas hipersensitiviti jenis tertunda berkembang, yang menyebabkan sitolisis epitelium saluran hempedu intrahepatik (sel K-khusus antigen atau bergantung kepada antibodi). Ini difasilitasi oleh ekspresi MKAM-1 pada sel epitelium saluran bilier.

4. Gangguan dalam subpopulasi T-limfosit.

Pada pesakit dengan sirosis hempedu utama hati, kekurangan kongenital atau diperolehi dari fungsi penindas T limfosit dan peningkatan ketara dalam aktiviti limfosit T-helper berkembang, yang menyumbang kepada perkembangan tindak balas autoimun berhubung dengan komponen tubul bilier.

5. Gangguan metabolisme asid hempedu.

Kerosakan pada epitelium saluran hempedu membawa kepada kemasukan asid hempedu ke dalam ruang periduktal, yang menyumbang kepada perkembangan tindak balas keradangan, fibrosis, dan pembentukan sirosis hati.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Gejala sirosis hempedu primer.

Kira-kira 30-50% pesakit mempunyai permulaan penyakit yang tidak jelas; sirosis bilier primer ditemui secara kebetulan oleh ujian fungsi hati yang tidak normal, biasanya dengan fosfatase alkali yang tinggi. Gejala atau tanda mungkin muncul pada mana-mana peringkat penyakit dan mungkin termasuk keletihan atau tanda kolestasis (dan mengakibatkan malabsorpsi lemak dan kekurangan vitamin, osteoporosis), disfungsi hepatoselular, atau sirosis. Gejala biasanya bermula secara beransur-ansur. Pruritus, keletihan, atau kedua-duanya adalah simptom awal pada lebih daripada 50% pesakit dan mungkin mendahului simptom lain mengikut bulan atau tahun. Penemuan biasa lain semasa penyakit itu berkembang termasuk pembesaran hati, indurasi, dan kelembutan ringan (25%); splenomegali (15%); hiperpigmentasi (25%); xanthelasma (10%); dan jaundis (10%). Akhirnya, semua gejala dan komplikasi sirosis hati berkembang. Neuropati periferal dan gangguan autoimun lain yang berkaitan dengan PBC juga boleh berkembang.

Sirosis bilier utama hati memberi kesan terutamanya kepada wanita, paling kerap pada usia 35-50 tahun. Lelaki menderita sirosis hempedu primer sangat jarang. menjejaskan terutamanya wanita, paling kerap pada usia 35-50 tahun. Lelaki menderita sirosis hempedu primer sangat jarang.

Penyakit ini bermula secara tiba-tiba, paling kerap dengan gatal-gatal, tidak disertai dengan penyakit kuning. Pesakit biasanya berunding dengan pakar dermatologi pada mulanya. Jaundis mungkin tidak hadir, tetapi dalam kebanyakan kes ia berkembang dalam tempoh 6 bulan hingga 2 tahun selepas permulaan gatal-gatal. Dalam kira-kira seperempat kes, jaundis dan gatal-gatal berlaku serentak. Perkembangan jaundis sebelum permulaan gatal-gatal sangat jarang berlaku; kehadiran jaundis tanpa gatal-gatal tidak tipikal untuk mana-mana peringkat penyakit. Gatal mungkin muncul semasa kehamilan dan dianggap sebagai jaundis kolestatik pada trimester terakhir. Pesakit sering diganggu oleh kesakitan yang berterusan di kuadran kanan atas perut (17%). Lama kelamaan, ia mungkin hilang. Untuk menjelaskan diagnosis, pemeriksaan endoskopik saluran gastrousus atas adalah perlu. Peningkatan keletihan sering diperhatikan.

Peringkat awal sirosis bilier primer

1. Gatal-gatal kulit adalah simptom paling ciri dalam tempoh awal sirosis bilier primer. Pada mulanya, gatal-gatal kulit mungkin sekejap-sekejap, kemudian ia menjadi berterusan, menyakitkan, dan bertambah kuat pada waktu malam dan selepas mandi air suam.

Selalunya, gatal-gatal kulit digabungkan dengan jaundis, tetapi dalam sesetengah pesakit ia mendahului jaundis, yang mungkin muncul hanya selepas beberapa bulan atau bahkan tahun. Gatal-gatal kulit disertai dengan menggaru, dan selalunya oleh jangkitan kulit. Gatal mengganggu pesakit sehingga ia mungkin kelihatan tidak tertanggung, pesakit menggaru walaupun dalam tidur mereka. Gatal-gatal kulit disebabkan oleh pengumpulan asid hempedu dalam darah dan kerengsaannya pada hujung saraf kulit. Ia juga diandaikan bahawa hati menghasilkan bahan khas - pruritogens, yang menyebabkan gatal-gatal kulit. Lichenifikasi kulit diperhatikan (penebalan, kasar, aksentuasi coraknya).

2. Pigmentasi coklat gelap pada kulit - diperhatikan dalam 55-60% pesakit pada peringkat awal penyakit. Ia disebabkan oleh pemendapan melanin, muncul pertama di kawasan tulang belikat, kemudian di kawasan permukaan extensor sendi dan di kawasan lain badan.
3. Jaundis jenis kolestatik yang semakin meningkat secara perlahan - dalam tempoh awal sirosis bilier primer berlaku pada kira-kira 50% pesakit. Jaundis yang meningkat dengan cepat dalam tempoh awal penyakit ini dianggap sebagai tanda prognostik yang tidak menguntungkan, menunjukkan aktiviti yang tinggi dan perkembangan pesat penyakit ini.
4. Xanthelasma diperhatikan dalam 20-35% pesakit. Ia timbul formasi lembut kuning di atas kulit yang disebabkan oleh deposit kolesterol. Xanthelasma dilokalkan terutamanya di kelopak mata atas, tetapi juga boleh ditemui pada tapak tangan, dada, belakang, permukaan extensor siku, sendi lutut dan punggung.
5. Manifestasi ekstrahepatik - "tapak tangan hati", "bintang vaskular" dalam tempoh awal sirosis bilier primer sangat jarang berlaku (hanya pada pesakit individu).
6. Hepatomegali adalah tanda ciri sirosis bilier primer, ia dikesan pada kebanyakan pesakit. Hati menonjol dari bawah tepi gerbang kosta sebanyak 2-3 cm, ia padat, tepinya licin, runcing.
7. Splenomegaly - dikesan dalam 50-60% pesakit, tahap splenomegali adalah kecil, tidak ada tanda-tanda hipersplenisme.
8. Gejala tidak spesifik - pada peringkat awal sirosis bilier primer, sakit di hipokondrium kanan, pada sendi, myalgia, gejala dyspeptik (kurang selera makan, loya, kepahitan di dalam mulut) mungkin diperhatikan, dan peningkatan suhu badan mungkin berlaku.

Tahap lanjut sirosis hempedu primer

1. Gejala umum (manifestasi tidak spesifik). Pada peringkat lanjut sirosis bilier primer, gejala penyakit tidak spesifik dinyatakan dengan ketara. Pesakit bimbang tentang kelemahan umum yang dinyatakan secara mendadak, peningkatan suhu badan kepada nombor subfebril (kadang-kadang kepada demam), penurunan berat badan yang ketara, dan kurang selera makan.
2. Gatal-gatal kulit, perubahan pada kulit dan pelengkapnya. Pada peringkat ini, kegatalan kulit yang teruk berterusan. Kulit berpigmen menebal, menjadi kasar, terutamanya di tapak tangan dan tapak kaki, pada peringkat lanjut, edema kulit padat muncul (menyerupai scleroderma, persamaan itu dipertingkatkan lagi oleh pigmentasi). Kesan calar yang banyak kelihatan, yang boleh dijangkiti. Selalunya terdapat tumpuan depigmentasi (menyerupai vitiligo), papular, ruam vesikular, selepas membuka lepuh, kerak kekal. Pigmentasi kuku dan penebalannya dalam bentuk cermin mata adalah mungkin, falang terminal jari menebal dalam bentuk drumsticks. Dalam kes yang jarang berlaku, peningkatan pertumbuhan rambut pada muka dan anggota badan diperhatikan. Xanthelasma adalah ciri. Penampilan "telapak tangan hati" dan "bintang vaskular" adalah ciri.
3. Pembesaran hati dan limpa. Pada peringkat lanjut sirosis bilier primer, hati meningkat dengan mendadak, menjadi padat, dan tepinya menjadi lebih tajam. Saiz limpa meningkat dengan ketara, dan sesetengah pesakit mengalami sindrom hipersplenisme (pansitopenia).
4. Sindrom hipertensi portal. Pada peringkat lanjut sirosis bilier primer, perkembangan sindrom hipertensi portal adalah ciri, khususnya, vena varikos esofagus dan perut ditentukan, pendarahan dari mereka adalah mungkin. Walau bagaimanapun, asites pada peringkat ini jarang berlaku, ia lebih merupakan ciri peringkat akhir (terminal) penyakit.
5. Sindrom malabsorpsi vitamin larut lemak. Rembesan terjejas dan perkumuhan hempedu membawa kepada atrofi vili usus kecil dan perkembangan sindrom malabsorpsi vitamin larut lemak D, A, K. Kekurangan vitamin D menunjukkan dirinya dengan gejala berikut:

• osteoporosis berkembang, yang dicirikan oleh sakit pada sendi ("reumatisme bilier"), tulang, rusuk, vertebra; patah patologi; kyphosis; pengesanan kawasan jarang tulang pada radiografi tulang (tulang rusuk, tulang belikat, pelvis, leher rusuk, dll.).
• plat gigi yang keras hancur, gigi menjadi longgar dan gugur.

Pengurangan penyerapan vitamin A menyumbang kepada gangguan trofik pada kulit, peningkatan kekeringan, dan gangguan penglihatan.

Penyerapan vitamin K terjejas menyumbang kepada perkembangan sindrom hemoragik, yang juga diperburuk oleh gangguan sintesis prothrombin dan prokoagulan lain dalam hati.

6. Manifestasi sistemik. Untuk peringkat lanjut sirosis bilier primer, sifat sistemik lesi pelbagai organ dalaman juga tipikal:

• Sindrom Sjogren dikesan dalam 70-100% pesakit dengan kolestasis teruk. Manifestasi sindrom Sjogren mungkin ringan dan tidak dikenali, terutamanya kerana gatal-gatal kulit yang sengit menguasai gejala subjektif penyakit ini.
• gangguan endokrin ditunjukkan oleh disfungsi ovari pada wanita (amenorea, dysmenorrhea), disfungsi testis pada lelaki (penurunan libido sexualis, kelemahan seksual, pengurangan ciri seksual sekunder, atrofi testis, penurunan saiz zakar); perkembangan hipofungsi korteks adrenal; hipotalamus; kekurangan fungsi endokrin pankreas dalam bentuk toleransi glukosa terjejas atau diabetes mellitus yang nyata;
• kerosakan paru-paru dalam bentuk pneumosklerosis meresap (ubah bentuk corak pulmonari, bertali, bergelung, bayang-bayang selular pada radiograf dada) dan alveolitis berfibrosing.
• kerosakan buah pinggang dicirikan oleh perkembangan glomerulonephritis, nefritis tubulointerstitial;
• disfungsi sistem pencernaan menampakkan diri sebagai gastritis kronik, duodenitis, perkembangan duodenostasis, hipotensi usus kecil. Pankreatitis kronik sering berkembang dengan penurunan dalam fungsi rembesan pankreas dan steatorrhea;
• pembesaran nodus limfa periferal.

Manifestasi sistemik sirosis hempedu primer disebabkan oleh tindak balas imun silang yang berkembang disebabkan oleh kesamaan antigen tisu saluran hempedu intrahepatik, kelenjar air liur, buah pinggang, organ dalaman lain dan kelenjar endokrin, serta disebabkan oleh kehadiran vaskulitis pelbagai organ.

7. Penyakit yang berkaitan.

Gabungan sirosis bilier primer dengan hampir semua penyakit autoimun yang diketahui telah diterangkan. Ia terutamanya sering digabungkan dengan penyakit tisu penghubung sistemik, khususnya dengan arthritis rheumatoid, dermatomyositis, penyakit tisu penghubung campuran dan lupus erythematosus sistemik.

Dalam 4% kes sirosis hempedu primer, ia digabungkan dengan skleroderma, dan juga boleh digabungkan dengan sindrom CREST. Scleroderma biasanya terhad kepada sclerodactyly, dan muka, lengan bawah, dan tulang kering mungkin terlibat. Keratoconjunctivitis berlaku. Pesakit ini biasanya mempunyai antibodi Ro dengan berat molekul 20-52 kDa. Mulut kering dan mata kering dikesan dalam hampir 75% pesakit; dalam beberapa kes, dalam kombinasi dengan arthritis, manifestasi ini membentuk sindrom Sjogren yang lengkap.

Lesi kulit lain yang berkaitan termasuk kapilalitis kompleks imun dan lichen planus. Tiroiditis autoimun berlaku dalam kira-kira 20% kes. Perkembangan goiter toksik meresap telah diterangkan.

Atrofi silia jejunum mungkin berlaku, menyerupai penyakit seliak. Satu lagi penyakit berkaitan yang jarang berlaku mungkin kolitis ulseratif.

Kemungkinan perkembangan trombositopenia autoimun dan penampilan autoantibodi kepada reseptor insulin dalam sirosis bilier primer telah ditunjukkan.

Komplikasi buah pinggang termasuk glomerulonefritis membran yang berkaitan dengan IgM.

Asidosis tubular renal mungkin berlaku akibat pemendapan kuprum dalam tubul renal distal. Manifestasi lain kerosakan tubular renal mungkin termasuk hypouricemia dan hyperuricosuria. Bakteriuria berkembang dalam 35% kes, dan mungkin tanpa gejala.

Gabungan sirosis bilier primer dengan kekurangan IgA terpilih telah diterangkan, menunjukkan bahawa mekanisme imun yang bergantung kepada IgA tidak mengambil bahagian dalam patogenesis penyakit.

Risiko mendapat kanser payudara pada pesakit dengan sirosis bilier primer adalah 4.4 kali lebih besar daripada populasi.

Gabungan sirosis hempedu primer dengan mielitis melintang, berkembang akibat angiitis dan myelopati necrotizing, telah dikenal pasti. Genggaman jari adalah perkara biasa, dan osteoarthropathy hipertropik mungkin berkembang.

Akibat penurunan aliran hempedu, dan mungkin kerosakan imun pada saluran pankreas, ketidakcukupan pankreas berkembang.

Batu saluran hempedu, biasanya jenis berpigmen, diperhatikan dalam 39% kes di ERCP. Mereka kadang-kadang disertai dengan manifestasi klinikal, tetapi jarang berhijrah ke saluran hempedu biasa.

Gangguan pertukaran gas dalam paru-paru nampaknya dikaitkan dengan nodul dan fibrosis interstisial yang dikesan oleh pemeriksaan X-ray. Biopsi paru-paru mendedahkan kerosakan pada tisu interstisial paru-paru. Di samping itu, pembentukan granuloma sel gergasi dalam interstitium paru-paru telah diterangkan. Pesakit sedemikian sering mengalami sindrom Sjogren dengan pembentukan antibodi Ro.

Sindrom CREST disertai dengan pneumonitis interstitial dan kerosakan vaskular pulmonari.

Dalam 81% pesakit, tomografi yang dikira mendedahkan nod (limfa) yang diperbesarkan dalam ligamen gastrohepatik dan dalam hilum hati. Pembesaran nod perikardium dan mesenterik juga diperhatikan.

Pada lelaki, sirosis bilier primer boleh digabungkan dengan limfogranulomatosis, kanser kolon, kanser bronkial, dan kanser prostat.

Peringkat terminal sirosis hempedu primer

Manifestasi klinikal pada peringkat terminal (peringkat kegagalan hati dekompensasi dan hipertensi portal) adalah sama seperti pada peringkat II, tetapi lebih ketara dan terus berkembang. Di samping itu, fenomena hipertensi portal decompensated (edema, asites, pendarahan dari vena varikos esofagus, perut, urat hemoroid), keletihan pesakit, sindrom malabsorpsi teruk, kerosakan buah pinggang adalah ciri.

Pada peringkat terminal, gatal-gatal pada kulit mungkin berkurangan malah hilang. Kegagalan hati dan hepatorenal berkembang, ensefalopati hati yang teruk berkembang, yang berakhir dengan koma hati.

Penyebab utama kematian pada pesakit dengan sirosis hempedu primer adalah koma hepatik, pendarahan dari vena varikos esofagus dan perut.

Pesakit "Asymptomatic".

Penggunaan meluas ujian biokimia automatik telah membawa kepada peningkatan pengesanan kes tanpa gejala, biasanya dengan peningkatan paras serum alkali fosfatase. Biopsi hati yang dilakukan pada individu dengan titer AMA 1:40 atau lebih hampir selalu menunjukkan perubahan yang biasanya konsisten dengan sirosis hempedu primer, walaupun jika pesakit sebaliknya asimtomatik dan tahap alkali fosfatase serum adalah normal.

Sirosis hempedu primer mungkin didiagnosis pada pesakit yang menjalani pemeriksaan untuk penyakit yang mungkin dikaitkan dengannya, seperti penyakit tisu penghubung sistemik atau penyakit tiroid, serta pada mereka yang mempunyai sejarah keluarga yang positif.

Pemeriksaan klinikal mungkin tidak menunjukkan tanda-tanda penyakit. AMA sentiasa dikesan. Tahap alkali fosfatase dan bilirubin serum mungkin normal atau sedikit meningkat. Tahap kolesterol dan transaminase mungkin tidak berubah.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Perjalanan sirosis hempedu primer

Jangka hayat pesakit dengan perkembangan tanpa gejala biasanya 10 tahun. Dengan manifestasi klinikal penyakit dan jaundis, jangka hayat adalah kira-kira 7 tahun.

Steatorrhea boleh menyebabkan cirit-birit. Penurunan berat badan berlaku secara perlahan. Pesakit paling bimbang tentang keletihan, tetapi gaya hidup normal mereka biasanya tidak terganggu. Penyakit ini tidak demam; sakit perut jarang berlaku tetapi mungkin berpanjangan.

Xanthomas kulit sering diperhatikan, kadang-kadang muncul secara akut, tetapi dalam banyak kes penyakit itu berkembang tanpa pembentukan xanthomas; dalam peringkat akhir penyakit, xanthomas mungkin hilang.

Kulit pada jari, buku lali dan tulang kering menebal dan menjadi kasar. Xanthomatosis boleh menyebabkan polineuropati periferal, yang menunjukkan dirinya sebagai sakit pada jari (terutamanya apabila membuka pintu) dan jari kaki. Di bahagian belakang, mungkin terdapat kawasan kulit yang tidak rosak dalam bentuk sayap rama-rama, yang tidak mungkin dicapai dan tidak ada kesan calar.

Perubahan tulang berkembang sebagai komplikasi kolestasis kronik dan amat ketara dengan jaundis yang ketara. Pada peringkat lanjut, pesakit terganggu oleh sakit di bahagian belakang dan di sepanjang tulang rusuk, kadang-kadang patah patologi berkembang.

Ulser sering terbentuk di duodenum, yang rumit oleh pendarahan.

Pendarahan dari varises esofagus mungkin merupakan manifestasi pertama penyakit ini, walaupun sebelum nod muncul. Pada peringkat ini, hipertensi portal kemungkinan besar adalah presinusoidal. Lebih 5.6 tahun pemerhatian, 83 (31%) daripada 265 pesakit mengalami varises esofagus, dengan 40 (48%) daripada mereka mengalami pendarahan.

Karsinoma hepatoselular (HCC) sangat jarang berlaku kerana sirosis nodular hanya berkembang pada peringkat akhir.

Tahap

Klasifikasi Child-Turcotte-Pugh

Parameter klinikal 1 dan makmal	1	2	3
Encephalopathy (darjah)	Tidak	1-2	3-4
Asites	Tidak	Ringan (bertindak balas terhadap rawatan dengan diuretik)	Sederhana walaupun terapi diuretik
PV (kenaikan dalam saat)	<4	4-6	>6
MHO	<1.7	1.7-2.3	>2.3
Albumin (g/dl)	>3.5	2.8-3.5	<2.8
Bilirubin (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Klasifikasi penilaian: 5-6 mata - kelas A (risiko rendah); 7-9 mata - kelas B; 10-15 mata - kelas C (berisiko tinggi).

• Peringkat 1: gangguan tidur; kepekatan menurun; kemurungan, kebimbangan atau kerengsaan.
• Peringkat 2: mengantuk; kekeliruan; penurunan ingatan jangka pendek; tingkah laku yang tidak dihalang.
• Peringkat 3: mengantuk; kekeliruan; amnesia; kemarahan; paranoia atau tingkah laku abnormal lain.
• Peringkat 4: koma.

Secara makroskopik, hati diperbesar, berwarna kehijauan, dan nodus limfa yang diperbesar dapat dilihat di hilum hati.

Berdasarkan data biopsi tusukan, 4 peringkat morfologi evolusi sirosis bilier primer hati dibezakan.

1. Peringkat kolangitis pemusnah tidak bernanah: penyusupan radang dan pemusnahan saluran hempedu interlobular (portal) dan septum dengan tindak balas granulomatous. Saluran portal yang diluaskan menyusup dengan limfosit, sel plasma, makrofaj, eosinofil. Infiltrat saluran portal, sebagai peraturan, tidak menembusi jauh ke dalam parenkim; hanya limfosit individu atau kumpulan limfosit yang menembusi secara cetek ke dalam lobul hati. Pemeriksaan mikroskopik elektron mendedahkan pelanggaran integriti membran bawah tanah. Granuloma yang terdiri daripada epitelioid dan sel multinukleus gergasi ditemui berhampiran saluran hempedu yang terjejas. Tiada tanda histologi kolestasis pada peringkat ini.
2. Peringkat percambahan kolangiol dan fibrosis periductular. Dalam saluran portal, bersama-sama dengan penyusupan limfoplasmoselular dan saluran hempedu yang hancur, fokus proliferasi epitelium bilier muncul, yang merebak ke bahagian periportal lobulus bersama-sama dengan infiltrat. Tanda khusus untuk sirosis hempedu primer muncul - "saluran portal kosong", infiltrat radang yang tidak mengandungi saluran hempedu. Tisu penghubung tumbuh di sekeliling saluran hempedu yang tinggal. Oleh kerana pengurangan saluran hempedu, kolestasis berkembang. Selepas itu, bilangan granuloma dalam hati berkurangan, kebanyakannya mengalami fibrosis.
3. Fibrosis stromal dengan kehadiran penyusupan radang hati.

Pada peringkat ini, lapisan tisu penghubung terbentuk, memanjang dari saluran portal dan bersambung dengan saluran bersebelahan (portoportal septa), serta menghubungkan vena pusat dengan saluran portal (portocentral septa). Proliferasi saluran hempedu berkurangan, pengurangan saluran hempedu interlobular dan septum meningkat, yang secara semula jadi membawa kepada peningkatan kolestasis. Seiring dengan ini, penyusupan selular parenchyma meningkat, nekrosis hepatosit lebih banyak, fibrosis meningkat, dan pseudolobules monolobular terbentuk.

4. Peringkat akhir.

Tahap ini dicirikan oleh semua tanda-tanda sirosis hati besar-nodular atau campuran dengan kolestasis yang jelas terhadap latar belakang penipisan parenchyma dalam saluran hempedu.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostik sirosis hempedu primer.

Sirosis hempedu primer disyaki pada wanita pertengahan umur dengan ciri klasik atau perubahan biokimia yang menunjukkan kolestasis: fosfatase alkali yang tinggi dan transpeptidase gamma-glutamyl tetapi perubahan minimum dalam aminotransferases (ALT dan AST). Pada peringkat awal, bilirubin serum biasanya normal; peningkatannya menunjukkan perkembangan penyakit dan prognosis yang buruk. IgM serum meningkat dengan ketara. Antibodi antimitokondria serum positif (kadang-kadang juga positif dalam titer rendah dalam hepatitis autoimun jenis 1) sangat mencadangkan diagnosis. Autoantibodi lain pada pesakit dengan PBC termasuk faktor reumatoid (66%), antibodi otot anti-licin (66%), antibodi antitiroid (40%), dan antibodi antinuklear (35%). Biopsi hati biasanya dilakukan untuk mengesahkan diagnosis dan untuk mengesan tanda patognomonik awal penglibatan saluran hempedu semasa perjalanan penyakit. Walau bagaimanapun, sirosis hempedu primer mempunyai empat peringkat dan, apabila fibrosis berkembang, ia menjadi tidak dapat dibezakan secara morfologi daripada bentuk sirosis yang lain.

Halangan bilier ekstrahepatik harus dikecualikan; jika perlu, kaedah penyelidikan instrumental digunakan untuk tujuan ini (termasuk ultrasound, magnetic resonance cholangiopancreatography dan, jika ditunjukkan, ERCP).

Data makmal

1. Kiraan darah lengkap: tanda-tanda anemia, peningkatan ESR, leukositosis adalah mungkin semasa tempoh aktif penyakit, dan pansitopenia mungkin berkembang dengan perkembangan sindrom hipersplenisme.
2. Analisis air kencing am: proteinuria, bilirubinuria, ketiadaan urobilin. Analisis najis untuk stercobilin adalah positif atau negatif lemah, najis berwarna lemah atau berubah warna (acholia).
3. Ujian darah biokimia: sindrom biokimia kolestasis adalah ciri - hiperbilirubinemia (terutamanya disebabkan oleh peningkatan dalam pecahan konjugasi bilirubin); dengan pemberhentian sepenuhnya aliran keluar hempedu, hiperbilirubinemia mencapai 250-340 μmol / l, peningkatan kandungan alkali fosfatase, polipeptida 5-nukleotida, y-glutamyl transpeptidase, asid hempedu (terutamanya lithocholic), tembaga, kolesterol, beta-lipoprotein, bukan fosfolipid dalam darah; penurunan kandungan besi dalam darah. Aktiviti enzim kolestasis yang disebutkan di atas meningkat dalam sirosis hempedu primer yang sudah pada peringkat awal. Aktiviti aminotransferases dalam serum darah juga meningkat, kandungan y- dan beta-globulin meningkat, tahap albumin berkurangan.
4. Ujian darah imunologi: jumlah bilangan T-limfosit, T-limfosit diaktifkan, dan penekan T-limfosit dikurangkan. Bilangan kompleks imun yang beredar meningkat. Kandungan IgM dalam darah meningkat, dan selalunya juga IgA dan IgG.

Pengesanan antibodi antimitokondria (AMA) adalah sangat tipikal; mereka sudah dikesan pada peringkat awal penyakit ini. Titer AMA berkorelasi dengan tahap aktiviti, peringkat dan manifestasi histologi sirosis bilier primer. AMA boleh dikesan walaupun pada peringkat praklinikal dan tidak hilang sepanjang tempoh penyakit. Pengesanan antibodi yang paling tipikal terhadap translocator nukleotida adenin mitokondria (antibodi ANT) atau antigen ATPase mitokondria M ₂. Titer 1:20 - 1:40 adalah penting secara diagnostik. Dalam sesetengah kes, antibodi kepada tiroglobulin, faktor rheumatoid, dan lain-lain boleh dikesan dalam serum darah.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Data instrumental

• Ultrasound hati dan saluran hempedu: hati membesar, saluran hempedu besar tidak berubah. Kemungkinan pengesanan batu dalam saluran empedu (dalam 20-30% pesakit).
• Ultrasound limpa: splenomegali.
• FEGDS: dalam peringkat sirosis hati yang berkembang, vena varikos esofagus dan perut dikesan.
• Biopsi hati.

Penglibatan septum atau saluran hempedu interlobular adalah ciri ciri diagnostik sirosis bilier primer. Saluran hempedu ini selalunya tidak digambarkan dalam biopsi hati, tetapi biasanya kelihatan jelas dalam tisu hati yang diambil melalui biopsi terbuka. Biopsi sedemikian dilakukan semakin kurang kerap apabila kekerapan campur tangan pembedahan berkurangan. Bahan yang diperoleh melalui biopsi harus diperiksa oleh ahli patologi yang berpengalaman.

Penyakit ini bermula dengan kerosakan pada epitelium saluran hempedu kecil. Pemeriksaan histometri menunjukkan bahawa saluran hempedu dengan diameter kurang daripada 70-80 µm musnah, terutamanya pada peringkat awal. Sel epitelium adalah edema, lebih eosinofilik dan mempunyai bentuk yang tidak teratur. Lumen saluran hempedu tidak sekata, membran bawah tanah rosak. Kadang-kadang saluran hempedu pecah. Di sekitar saluran yang rosak, penyusupan selular dengan limfosit, sel plasma, eosinofil dan histiosit dikesan. Granuloma sering terbentuk, biasanya di zon 1.

Saluran hempedu musnah. Kelompok sel limfoid diperhatikan sepanjang perjalanannya, dan kanalikuli hempedu mula membiak. Cawangan arteri hepatik boleh dilihat di zon portal, tetapi tanpa saluran hempedu yang disertakan. Fibrosis melangkaui zon portal, dan nekrosis berperingkat kelihatan. Kaedah pemeriksaan histokimia mendedahkan pemendapan sejumlah besar kuprum dan protein terikat kuprum. Septa berserabut secara beransur-ansur memusnahkan seni bina hati, dan nod penjanaan semula terbentuk. Yang terakhir ini sering diedarkan secara tidak sekata, supaya sirosis kelihatan di beberapa kawasan biopsi, tetapi tidak di kawasan lain. Di sesetengah kawasan, struktur lobular tidak terganggu. Pada peringkat awal, kolestasis terhad kepada zon 1 (portal).

Pemendapan hyaline, sama seperti yang diperhatikan dalam penyakit hati alkohol, terdapat dalam hepatosit dalam 25% kes.

Bergantung pada gambaran histologi, 4 peringkat boleh dibezakan:

• Peringkat I - kerosakan yang ketara pada saluran hempedu;
• Peringkat II - percambahan saluran hempedu;
• Peringkat III - parut (fibrosis septum dan penyambung);
• Peringkat IV - sirosis. Kepentingan pembahagian sedemikian ke dalam peringkat adalah kecil, kerana perubahan dalam hati adalah fokus dan berlaku pada kadar yang berbeza di bahagian yang berlainan. Tiada perbezaan yang jelas antara peringkat. Ia amat sukar untuk membezakan antara peringkat II dan III. Perjalanan penyakit ini dicirikan oleh kebolehubahan yang ketara; jika tiada gejala, gambar yang sepadan dengan peringkat lanjut III boleh diperhatikan. Selain itu, pelbagai biopsi telah menunjukkan bahawa peringkat yang sama boleh berterusan selama bertahun-tahun.

• Hepatografi radioisotop dengan benggala mawar berlabel 131I mendedahkan kemerosotan ketara pada fungsi perkumuhan hati.
• Kolangiografi infusi (dilakukan apabila hiperbilirubinemia tidak melebihi norma sebanyak 3-4 kali): mendedahkan saluran hempedu ekstrahepatik yang tidak berubah.

Kriteria diagnostik

1. Gatal-gatal kulit yang sengit, manifestasi ekstrahepatik (sindrom Sjogren kering, arthritis rheumatoid, dll.).
2. Peningkatan dalam aktiviti enzim kolestasis dalam serum darah sebanyak 2-3 kali berbanding dengan norma.
3. Saluran hempedu ekstrahepatik normal pada ultrasound dan pengimejan kontras sinar-X.
4. Pengesanan antibodi antimitokondria dalam serum darah pada titer lebih besar daripada 1:40.
5. Peningkatan tahap IgM dalam serum darah.
6. Perubahan ciri dalam tusukan hati.

Diagnosis sirosis bilier primer dibuat dengan kehadiran kriteria ke-4 dan ke-6 atau 3-4 daripada tanda-tanda di atas. Ketiadaan penanda virus hepatitis B, C, D juga perlu diambil kira.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Program tinjauan

1. Analisis darah, air kencing dan najis am. Analisis air kencing untuk bilirubin, urobilin, analisis najis untuk stercobilin.
2. Ujian darah biokimia: penentuan jumlah pecahan protein dan protein, tahap aminotransferase, ujian sublimat dan timol; pengesanan sindrom kolestatik biokimia (penentuan aktiviti alkali fosfatase, y-glutamyl transpeptidase, 5-nukleotidase, bilirubin, kolesterol, lipoprotein, NEFA, tembaga). Penentuan urea dan kreatinin.
3. Ujian darah imunologi: penentuan kandungan dan aktiviti T-limfosit dan subpopulasinya, B-limfosit, imunoglobulin, antibodi antimitokondria, faktor rheumatoid, antibodi kepada otot licin, tiroglobulin, kompleks imun yang beredar.
4. Ultrasound hati, saluran hempedu, limpa, buah pinggang.
5. Hepatografi radioisotop.
6. FEGDS.
7. Laparoskopi dengan biopsi hati yang disasarkan; jika laparoskopi tidak mungkin, tusukan biopsi hati di bawah kawalan ultrasound.
8. Kolangiografi infusi (dengan hiperbilirubinemia melebihi norma sebanyak 3-4 kali) jika diagnosis pembezaan dengan sirosis hempedu sekunder diperlukan.

Diagnosis pembezaan

Selalunya, sirosis hempedu primer hati mesti dibezakan daripada sirosis hempedu sekunder, kolangitis sclerosing primer, hepatitis aktif kronik dengan sindrom kolestatik, kanser hati dan saluran hempedu, dan kolestasis yang disebabkan oleh pengambilan ubat.

Diagnosis pembezaan sirosis hempedu primer hati dan hepatitis aktif dengan sindrom kolestasis boleh menjadi sangat sukar pada peringkat awal sirosis hempedu primer jika tiada gambaran histologi yang jelas, terutamanya sejak sirosis hempedu primer berlangsung untuk masa yang lama sebagai kolangitis merosakkan kronik tanpa tanda-tanda sirosis hati yang jelas.

Selalunya perlu untuk membezakan sirosis hempedu primer daripada hepatitis kolestatik yang disebabkan oleh dadah. Tidak seperti sirosis bilier primer, hepatitis kolestatik yang disebabkan oleh dadah dicirikan oleh:

• sejarah mengambil ubat-ubatan yang menyebabkan kolestasis (agen anabolik steroid, chlorpromazine, kontraseptif oral, methyltestosterone, chlorpropamide, bugamide, sulfonamides, dll.);
• ketiadaan antibodi antimitokondria dalam darah;
• dalam biopsi hati, pemusnahan saluran hempedu interlobular dan penyusupan selular saluran portal kurang ketara;
• Pemberhentian ubat membawa kepada perkembangan terbalik sindrom kolestatik.

Selalunya perlu untuk membezakan sirosis hempedu primer daripada jaundis mekanikal (subhepatik).

Asas diagnosis dalam kes ini ialah penggunaan ultrasound (pengesanan batu, tumor, mampatan luar saluran hepatik biasa, saluran hempedu biasa), kolangiografi retrograde, tomografi yang dikira, dalam kes yang tidak jelas secara diagnostik, laparoskopi dan juga laparotomi digunakan.

Diagnosis pembezaan sirosis hempedu primer

Penyakit	Keanehan	AMA	Biopsi hati
PBC	Wanita lebih kerap jatuh sakit Diiringi dengan rasa gatal ALP serum tinggi	Didedahkan	Kecederaan saluran hempedu Kelompok sel limfoid Nekrosis berperingkat kecil Lobul adalah kolestasis Periseptal yang utuh
Kolangitis sclerosing primer	Lelaki lebih kerap jatuh sakit Berkaitan dengan kolitis ulseratif Diagnosis oleh cholangiography	Tiada atau dalam titer rendah	Fibrosis dan percambahan saluran hempedu Fibrosis kulit bawang pada saluran
Varian kolestatik sarcoidosis	Tiada perbezaan jantina dalam kekerapan. Orang kulit hitam lebih kerap sakit Diiringi dengan rasa gatal ALP serum tinggi Perubahan dalam x-ray dada	Tiada	Sebilangan besar granuloma Perubahan sederhana dalam saluran hempedu
Kolangiopati autoimun	Wanita lebih kerap jatuh sakit Tahap SF serum yang tinggi Titer AHA yang tinggi dalam serum	Tiada	Kecederaan saluran hempedu Kelompok sel limfoid Nekrosis berperingkat kecil
Reaksi dadah kolestatik	Anamnesis Perkembangan dalam masa 6 minggu dari permulaan mengambil ubat Permulaan yang tajam	Tiada	Penyusupan saluran portal oleh sel mononuklear, kadangkala eosinofil; pembentukan granuloma dan penyusupan lemak

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Rawatan sirosis hempedu primer.

Matlamat rawatan termasuk menangkap atau membalikkan patologi hati, merawat komplikasi (kolestasis kronik dan kegagalan hati), dan akhirnya pemindahan hati. Alkohol dan sebarang ubat hepatotoksik harus dielakkan. Asid ursodeoxycholic (4.3–5 mg/kg secara lisan dua kali sehari atau 3.25–3.75 mg/kg secara lisan empat kali sehari dengan makanan) mengurangkan kecederaan hati, memanjangkan kelangsungan hidup dan melambatkan pemindahan hati. Kira-kira 20% pesakit tidak menunjukkan peningkatan dalam parameter biokimia selepas 4 bulan rawatan; pesakit ini berkemungkinan menghidap penyakit progresif dan memerlukan pemindahan hati dalam masa beberapa tahun. Ubat lain yang dicadangkan tidak meningkatkan hasil klinikal keseluruhan atau memberikan hasil yang bercanggah; ubat-ubatan ini termasuk glucocorticoids, penicillamine, colchicine, methotrexate, azathioprine, cyclosporine, dan chlorambucil.

Pruritus boleh dikawal dengan cholestyramine (6-8 g secara lisan dua kali sehari). Sesetengah pesakit dengan pruritus bertindak balas terhadap asid ursodeoxycholic dan UFO; yang lain bertindak balas terhadap rifampin atau antagonis opiat seperti naltrexone. Malabsorpsi lemak mungkin memerlukan kalsium tambahan dan vitamin A, D, E, dan K. Dalam osteoporosis, suplemen kalsium harus ditambah dengan vitamin D, terapi senaman, bifosfonat, estrogen, atau raloxifene. Pada peringkat seterusnya, rawatan hipertensi portal atau sirosis mungkin diperlukan.

Pemindahan hati menghasilkan hasil yang sangat baik. Petunjuk umum adalah penyakit hati dekompensasi: pendarahan varises berulang, asites refraktori, pruritus teruk, dan ensefalopati hepatik. Hidup pada satu tahun selepas pemindahan hati melebihi 90%; pada 5 tahun, lebih daripada 80%. Sirosis bilier primer berulang dalam kira-kira 15% pesakit dalam beberapa tahun pertama, walaupun penemuan ini tidak signifikan secara klinikal.

Rawatan simptomatik

Rawatan simtomatik sirosis hempedu utama hati dijalankan pada semua pesakit untuk mengurangkan gatal-gatal dan steatorrhea.

Kehilangan vitamin D dan kalsium akibat aliran hempedu yang tidak mencukupi ke dalam usus membawa kepada osteomalacia, yang dirawat dengan tambahan vitamin D dan kalsium. Osteoporosis adalah lebih biasa dan mempunyai kepentingan klinikal yang lebih besar. Sukar untuk dirawat, tetapi memerlukan kalsium, insolasi, dan peningkatan aktiviti fizikal. Terapi penggantian hormon boleh diberikan, walaupun ini meningkatkan risiko kanser payudara. Rawatan calcitonin telah terbukti tidak berkesan.

Imunosupresan

Keberkesanan mereka adalah rendah, jauh lebih rendah daripada hepatitis aktif kronik autoimun, di mana pentadbiran kortikosteroid membawa kepada peningkatan yang ketara. Azathioprine, penicillamine dan chlorambucil telah terbukti tidak berkesan. Penggunaan kortikosteroid boleh mengurangkan manifestasi klinikal dan memperbaiki parameter biokimia, tetapi dikaitkan dengan peningkatan penyerapan tulang, itulah sebabnya penggunaannya tidak diingini.

Kajian kecil telah menunjukkan bahawa siklosporin A melegakan simptom dan memperbaiki parameter biokimia. Data biopsi hati menunjukkan perkembangan penyakit yang perlahan. Penggunaan ubat ini dihadkan oleh nefrotoksisiti dan kesan hipertensinya; penggunaan jangka panjangnya tidak selamat.

Methotrexate 15 mg secara lisan sekali seminggu juga membantu mengurangkan keterukan gejala dan menurunkan tahap alkali fosfatase dan bilirubin serum. Biopsi hati mendedahkan pengurangan keradangan. Indeks prognostik Mayo tidak berubah. Kesan buruk termasuk kecenderungan untuk mengurangkan jumlah sel darah putih dan platelet, yang menunjukkan myelotoxicity boleh balik. Pneumonitis interstisial berlaku dalam 12-15% kes dan terbalik selepas pemberhentian rawatan dan pentadbiran kortikosteroid. Methotrexate mempunyai sedikit kesan ke atas kelangsungan hidup. Kesan ubat pada perjalanan sirosis hempedu primer sangat berubah-ubah. Secara umum, ubat tidak boleh ditetapkan untuk penyakit ini; ia hanya digunakan dalam ujian klinikal yang berterusan.

Colchicine menghalang sintesis kolagen dan meningkatkan kemusnahannya. Pada pesakit dengan sirosis bilier primer, ubat itu meningkatkan fungsi sintetik hati, tetapi tidak menjejaskan kelangsungan hidup. Colchicine adalah ubat yang murah dan hampir tiada kesan sampingan, tetapi keberkesanannya dalam sirosis hempedu primer harus diiktiraf sebagai minimum.

Asid Ursodeoxycholic ialah asid hempedu hidrofilik bukan toksik untuk hati, yang mengurangkan kemungkinan hepatotoksisiti asid hempedu endogen. Ia mahal, dan digunakan dalam dos umum 13-15 mg setiap 1 kg berat badan dua kali sehari: selepas makan tengah hari dan selepas makan malam. Kajian terkawal plasebo yang dijalankan di Perancis menunjukkan bahawa asid ursodeoxycholic melambatkan perkembangan penyakit, meningkatkan kelangsungan hidup, dan mengurangkan keperluan untuk pemindahan hati. Tahap bilirubin serum berkurangan. Dengan tahap bilirubin asas yang tinggi dan kehadiran sirosis, hasil rawatan adalah lebih teruk. Kajian yang dijalankan di Kanada menunjukkan hasil yang kurang memberangsangkan: paras bilirubin serum menurun, parameter biokimia bertambah baik, tetapi manifestasi klinikal, histologi hati, kelangsungan hidup, atau tempoh rawatan sebelum pemindahan hati tidak berubah. Dalam kajian Mayo Clinic menggunakan plasebo, pesakit yang menerima asid ursodeoxycholic menunjukkan hanya sedikit peningkatan dalam masa yang diambil untuk tahap bilirubin serum meningkat dua kali ganda. Histologi hati tidak berubah. Hasilnya lebih baik pada peringkat awal penyakit ini. Meta-analisis semua kajian mengenai topik ini menunjukkan peningkatan yang ketara tetapi kecil dalam kelangsungan hidup dan masa untuk pemindahan hati. Asid ursodeoxycholic bukanlah ubat penawar untuk rawatan sirosis hempedu primer. Walau bagaimanapun, ia perlu diberikan kepada semua pesakit kecuali mereka yang mempunyai penyakit terminal yang dijadualkan untuk pemindahan hati. Keputusan untuk merawat pesakit awal tanpa gejala dengan asid ursodeoxycholic adalah sukar; keputusan adalah secara individu, dengan mengambil kira kos rawatan.

Rawatan gabungan dengan dos ubat yang lebih rendah mungkin lebih berkesan, contohnya, colchicine dan asid ursodeoxycholic atau asid ursodeoxycholic dan methotrexate boleh digabungkan.

Pada masa ini, tiada terapi khusus yang cukup berkesan untuk sirosis bilier primer. Pada peringkat awal penyakit, beberapa peningkatan dibawa oleh pentadbiran asid ursodeoxycholic.

Kajian yang dijalankan mempunyai banyak kekurangan, ia adalah jangka pendek, dan melibatkan sebilangan kecil pesakit. Dalam penyakit dengan kursus yang panjang dan berubah-ubah, adalah sukar untuk mengenal pasti kesan jangka panjang yang ketara secara statistik daripada sebarang campur tangan. Sebarang kajian harus menunjukkan bilangan pesakit dalam setiap kumpulan. Pada peringkat awal, penyakit tanpa gejala, pesakit yang berasa sihat tidak memerlukan rawatan sama sekali. Dengan prognosis yang tidak menguntungkan dan penyakit lanjutan, kesan rawatan juga tidak mungkin. Kajian harus merangkumi kumpulan dalam peringkat pertengahan penyakit. Apabila menilai keberkesanan sebarang rawatan, adalah perlu untuk bergantung pada keputusan ujian klinikal terkawal yang besar.

Pendarahan dari varises esofagus mungkin berlaku pada peringkat awal, walaupun sebelum perkembangan sirosis nodular sebenar. Oleh itu, tidak menghairankan bahawa shunting portocaval pada pesakit sedemikian memberikan kesan positif. Encephalopathy hepatik berkembang jarang. Hasil rawatan pesakit dari kumpulan berisiko rendah amat menggalakkan. Dalam sesetengah kes, shunting portosystemic intrahepatic transjugular dengan stent adalah berkesan.

Batu karang tidak boleh dibuang melainkan ia menyebabkan kesakitan yang ketara atau terletak di saluran hempedu biasa. Petunjuk untuk kolesistektomi sangat jarang berlaku, dan pesakit tidak bertolak ansur dengan baik.

Pemindahan hati

Pemindahan hati ditunjukkan apabila aktiviti pesakit telah menurun dengan ketara, dan dia boleh dikatakan tidak dapat meninggalkan rumah. Petunjuk untuk pemindahan hati juga termasuk pruritus yang sukar dikawal, asites, ensefalopati hepatik, pendarahan dari varises esofagus, dan jangkitan berulang. Pemindahan lebih berjaya dan kos efektif jika dilakukan pada awal penyakit. Pesakit mungkin perlu dirujuk ke pusat pemindahan hati apabila paras bilirubin serum adalah 150 μmol/L (9 mg%).

Kemandirian selepas pemindahan meningkat dengan ketara. Kelangsungan hidup satu tahun selepas pemindahan hati adalah 85-90%, dan survival 5 tahun mencapai 60-70%. Dalam 25% kes, pemindahan berulang diperlukan, biasanya disebabkan oleh perkembangan sindrom saluran hempedu yang hilang. Selepas pembedahan, keadaan pesakit sering bertambah baik dengan ketara.

Walaupun titer AMA serum berkurangan dalam beberapa bulan pertama, ia kemudiannya meningkat semula. Penyakit ini mungkin berulang akibat kerosakan pada hati yang dipindahkan. Dalam satu kumpulan, bukti histologi kambuh pada 1 tahun selepas pemindahan didapati dalam 16% pesakit. Gejala penyakit biasanya tidak hadir, walaupun gatal-gatal berkembang pada sesetengah pesakit.

Dalam tempoh 1-3 bulan pertama, ketumpatan tulang berkurangan, yang boleh membawa akibat bencana. Osteoporosis mungkin disebabkan oleh rehat tidur dan terapi kortikosteroid. 9-12 bulan selepas pemindahan, pembentukan tulang baru dan peningkatan ketumpatannya bermula.

Kolangiopati imun

Dalam hampir 5% pesakit dengan permulaan penyakit yang menyerupai sirosis bilier primer, AMA tidak dikesan dalam serum. Pada masa yang sama, titer tinggi AHA dan antibodi kepada aktin dikesan dalam serum. Manifestasi klinikal penyakit ini biasanya tidak hadir. Perubahan histologi dalam hati sesuai dengan gambar dalam sirosis bilier primer. Pentadbiran prednisolon membawa kepada beberapa peningkatan dalam parameter klinikal dan biokimia. Secara histologi, penurunan keradangan diperhatikan di hati, tetapi kerosakan saluran hempedu kekal, dan tahap GGT dalam serum sangat tinggi. Penyakit dalam kes ini adalah gabungan sirosis hempedu primer dan hepatitis kronik autoimun.

Ramalan

Perjalanan sirosis hempedu primer jika tiada gejala tidak dapat diramalkan, yang menimbulkan kesukaran yang ketara dalam mendiagnosis penyakit pada pesakit dan ahli keluarganya. Dalam sesetengah kes, gejala tidak berkembang sama sekali, manakala dalam kes lain, kemerosotan progresif diperhatikan. Pada masa ini, pesakit dengan sirosis bilier primer di peringkat terminal boleh diselamatkan dengan pemindahan hati.

Jangka hayat dalam sirosis hempedu primer tanpa gejala tidak berkurangan berbanding populasi. Tempoh masa untuk perkembangan gejala yang diterangkan dalam literatur sangat berbeza, yang mungkin ditentukan oleh ciri-ciri kumpulan pesakit yang dikaji dan kaedah penyelidikan. Tempoh penyakit bergantung pada masa diagnosis. Pusat khusus, seperti Mayo Clinic atau Royal Free Hospital, biasanya melihat pesakit dengan peringkat akhir penyakit, jadi kemungkinan manifestasi klinikal lebih tinggi bagi mereka berbanding pesakit di pusat serantau, seperti Oslo atau Newcastle. Secara umum, manifestasi klinikal pada pesakit dengan sirosis bilier primer tanpa gejala berkembang selepas 2-7 tahun.

Dalam kes manifestasi klinikal, prognosis adalah sangat penting, kerana ia membolehkan menentukan masa yang optimum untuk pemindahan hati. Jika paras bilirubin serum sentiasa lebih tinggi daripada 100 μmol/l (6 mg%), jangka hayat pesakit tidak akan melebihi 2 tahun. Di samping itu, kelangsungan hidup berkurangan dengan kehadiran manifestasi klinikal, pada pesakit tua, dengan hepatosplenomegali, asites dan tahap albumin serum di bawah 435 μmol/l (3 g%). Prognosis lebih teruk jika nekrosis berperingkat, kolestasis, fibrosis penyambung dan sirosis dikesan dalam pemeriksaan histologi.

Vena varikos berkembang dalam 31% pesakit selepas purata 5.6 tahun, dan 48% daripadanya kemudiannya berdarah. Kemungkinan vena varikos lebih tinggi dengan kehadiran paras bilirubin serum yang tinggi dan perubahan histologi yang ketara. Apabila varises esofagus dikesan, kadar survival 1 tahun ialah 83% dan survival 3 tahun ialah 59%. Selepas pendarahan pertama, kadar survival 1 tahun ialah 65% dan survival 3 tahun ialah 46%.

Tiada model boleh menganggarkan dengan tepat kemandirian pesakit individu. Model ini tidak mengambil kira beberapa faktor yang mencerminkan dinamik penyakit. Mereka tidak dapat meramalkan komplikasi tiba-tiba yang mengancam nyawa, seperti pendarahan daripada vena varikos.

Peringkat terminal berlangsung kira-kira 1 tahun dan dicirikan oleh jaundis yang semakin teruk dengan penyelesaian kedua-dua xanthomas dan pruritus. Albumin serum dan jumlah kolesterol menurun. Edema dan asites berkembang. Peringkat terminal dicirikan oleh episod ensefalopati hepatik dengan pendarahan yang sukar dihentikan, biasanya dari varises esofagus. Kematian juga mungkin disebabkan oleh jangkitan bersamaan, kadangkala sepsis, disebabkan oleh bakteria gram-negatif.

Sirosis bilier primer biasanya berkembang ke peringkat terminal dalam tempoh 15 hingga 20 tahun, walaupun jangka masa ini berbeza-beza. Sirosis bilier primer mungkin tidak menjejaskan kualiti hidup selama bertahun-tahun. Dalam pesakit tanpa gejala, tanda klinikal biasanya muncul selepas 2 hingga 7 tahun, tetapi ia mungkin muncul selepas 10 hingga 15 tahun. Selepas permulaan simptom klinikal, kelangsungan hidup purata ialah 10 tahun. Tanda-tanda prognostik perkembangan penyakit yang cepat termasuk gejala yang semakin teruk, perkembangan perubahan histologi, usia lanjut, penampilan edema, kehadiran penyakit autoimun yang berkaitan, dan perubahan dalam bilirubin, albumin, PT, atau INR. Prognosis adalah tidak menguntungkan jika gatal-gatal kulit hilang, xanthomas mengecut, dan paras kolesterol serum menurun.

Sirosis bilier primer adalah penyakit hati autoimun yang dicirikan oleh pemusnahan progresif saluran hempedu intrahepatik, yang membawa kepada kolestasis, sirosis, dan kegagalan hati. Pesakit biasanya tidak menunjukkan gejala semasa pemeriksaan tetapi mungkin mengadu keletihan atau mempunyai ciri-ciri kolestasis (cth, pruritus, steatorrhea) dan sirosis (cth, hipertensi portal, asites). Ujian makmal menunjukkan kolestasis, tahap IgM yang tinggi, dan ciri antibodi antimitokondria dalam serum. Biopsi hati biasanya diperlukan untuk mengesahkan diagnosis dan peringkat penyakit. Rawatan termasuk asid ursodeoxycholic, cholestyramine (untuk pruritus), vitamin larut lemak tambahan, dan, jika penyakit itu berlanjutan, pemindahan hati.

[ 44 ]