Insulinoma

Insulinoma adalah tumor endokrin pankreas yang paling biasa. Ia menyumbang 70-75% daripada tumor aktif hormon organ ini. Insulinoma boleh bersendirian dan berbilang, dalam 1-5% kes tumor adalah komponen adenomatosis endokrin berbilang. Ia boleh berlaku pada mana-mana umur, tetapi paling kerap pada orang berumur 40-60 tahun, dengan kekerapan yang sama pada lelaki dan wanita. Tumor benigna mendominasi (kira-kira 90% daripada kes). Insulinoma boleh disetempat di mana-mana bahagian pankreas. Dalam kira-kira 1% pesakit, ia terletak extrapancreatically - di omentum, dinding perut, duodenum, hilum limpa dan kawasan lain. Saiz tumor berbeza dari beberapa milimeter hingga 15 cm diameter, paling kerap membentuk 1-2 cm.

Sebahagian besar sel dalam tumor adalah sel B, tetapi terdapat juga sel A, sel tanpa butiran rembesan, serupa dengan sel saluran perkumuhan. Insulinoma malignan boleh bermetastasis ke pelbagai organ, tetapi selalunya ke hati.

Faktor patogenetik utama dalam insulinoma adalah pengeluaran dan rembesan insulin yang tidak terkawal, tanpa mengira tahap glukosa darah (dengan peningkatan pengeluaran insulin oleh sel tumor, keupayaan mereka untuk mendepositkan propeptida dan peptida berkurangan).Hipoglisemia akibat hiperinsulinisme menyebabkan kebanyakan gejala klinikal.

Bersama-sama dengan insulin, sel insulinoma juga boleh menghasilkan peptida lain dalam kuantiti yang meningkat - glukagon, PP.

Insulinoma adalah tumor sel beta pulau Langerhans yang merembeskan insulin berlebihan, yang ditunjukkan oleh kompleks gejala hipoglikemik. Nama-nama berikut untuk penyakit ini boleh didapati dalam kesusasteraan: insuloma, penyakit hipoglikemik, hipoglikemia organik, sindrom Harris, hiperinsulinisme organik, apudoma yang merembeskan insulin. Istilah yang diterima umum pada masa ini ialah insulinoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

Tumor yang merembeskan insulin diterangkan dalam semua kumpulan umur - dari bayi baru lahir hingga warga tua, tetapi selalunya ia memberi kesan kepada mereka yang paling berkemampuan - dari 30 hingga 55 tahun. Di antara jumlah pesakit, kanak-kanak membentuk kira-kira 5%.

Punca insulinoma

Tidak lama selepas Banting dan West menemui insulin pada tahun 1921, gejala overdosisnya dalam penggunaan klinikal persediaan komersial pada pesakit diabetes mellitus diketahui. Ini membolehkan Harris merumuskan konsep hipoglikemia spontan yang disebabkan oleh peningkatan rembesan hormon ini. Banyak percubaan untuk mengenal pasti dan merawat dengan insulin telah dibuat pada tahun 1929, apabila Graham pertama kali berjaya mengeluarkan tumor yang merembeskan insulin. Sejak itu, terdapat laporan dalam literatur dunia kira-kira 2,000 pesakit dengan neoplasma sel beta yang berfungsi.

Tidak ada keraguan bahawa gejala insulinoma berkaitan dengan aktiviti hormonnya. Hiperinsulinisme adalah mekanisme patogenetik utama di mana keseluruhan kompleks gejala penyakit bergantung. Rembesan insulin yang berterusan, tidak mematuhi mekanisme fisiologi yang mengawal homeostasis berhubung dengan glukosa, membawa kepada perkembangan hipoglikemia, glukosa darah diperlukan untuk berfungsi normal semua organ dan tisu, terutamanya otak, korteks yang menggunakannya lebih intensif daripada semua organ lain. Kira-kira 20% daripada semua glukosa yang masuk ke dalam badan dibelanjakan untuk fungsi otak. Kepekaan khas otak terhadap hipoglikemia dijelaskan oleh fakta bahawa, tidak seperti hampir semua tisu badan, otak tidak mempunyai rizab karbohidrat dan tidak dapat menggunakan asid lemak bebas yang beredar sebagai sumber tenaga. Apabila glukosa berhenti memasuki korteks serebrum selama 5-7 minit, perubahan tidak dapat dipulihkan berlaku dalam sel-selnya, dan unsur-unsur korteks yang paling berbeza mati.

Apabila tahap glukosa menurun kepada hipoglikemia, mekanisme yang bertujuan untuk glikogenolisis, glukoneogenesis, mobilisasi asid lemak bebas, dan ketogenesis diaktifkan. Mekanisme ini terutamanya melibatkan 4 hormon - norepinephrine, glukagon, kortisol, dan hormon pertumbuhan. Nampaknya, hanya yang pertama daripada mereka menyebabkan manifestasi klinikal. Sekiranya tindak balas kepada hipoglikemia dengan pembebasan norepinephrine berlaku dengan cepat, pesakit mengalami kelemahan, gegaran, takikardia, berpeluh, kebimbangan, dan rasa lapar; gejala dari sistem saraf pusat termasuk pening, sakit kepala, penglihatan berganda, gangguan tingkah laku, dan kehilangan kesedaran. Apabila hipoglikemia berkembang secara beransur-ansur, perubahan yang berkaitan dengan sistem saraf pusat berlaku, dan fasa reaktif (kepada norepinephrine) mungkin tidak hadir.

Gejala insulinoma

Gejala insulinoma biasanya termasuk kedua-dua kumpulan gejala kepada tahap yang berbeza-beza, tetapi kehadiran gangguan neuropsikiatri dan kesedaran rendah doktor tentang penyakit ini sering membawa kepada fakta bahawa, disebabkan kesilapan diagnostik, pesakit dengan insulinoma dirawat untuk masa yang lama dan tidak berjaya di bawah pelbagai diagnosis. Diagnosis yang salah dibuat dalam % pesakit dengan insulinoma.

Gejala insulinoma biasanya dipertimbangkan dengan penekanan pada manifestasi serangan hipoglisemik, walaupun dalam tempoh interiktal terdapat gejala yang mencerminkan kesan merosakkan hipoglikemia kronik pada sistem saraf pusat. Lesi ini terdiri daripada kekurangan pasangan VII dan XII saraf kranial jenis pusat; asimetri refleks tendon dan periosteal. Kadangkala refleks patologi Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic dapat dikesan. Dalam sesetengah pesakit, gejala kekurangan piramid tanpa refleks patologi diperhatikan. Kemerosotan aktiviti saraf yang lebih tinggi dalam tempoh interiktal dinyatakan dalam penurunan ingatan dan prestasi mental, kehilangan kemahiran profesional, yang sering memaksa pesakit untuk terlibat dalam kerja yang kurang mahir.

Salah diagnosis pada pesakit dengan insulinoma

Diagnosis	%
Epilepsi	34
Tumor otak	15
Gangguan peredaran serebrum	15
Dystonia vegetatif-vaskular	11
Sindrom diencephalic	9
Psikosis	5
Kesan sisa jangkitan saraf	3
Neurasthenia	3
Mabuk	2
Keracunan dan lain-lain	3

Tempoh hipoglikemia akut adalah akibat kegagalan faktor counterinsular dan sifat penyesuaian sistem saraf pusat. Selalunya, serangan itu berkembang pada waktu awal pagi, yang dikaitkan dengan rehat yang panjang (malam) dalam pengambilan makanan. Biasanya, pesakit tidak boleh "bangun". Ini bukan lagi tidur, tetapi gangguan kesedaran kedalaman yang berbeza-beza, menggantikannya. Untuk masa yang lama, mereka kekal tidak berorientasikan, membuat pergerakan berulang yang tidak perlu, dan menjawab soalan mudah dalam suku kata tunggal. Sawan epileptiform yang diperhatikan dalam pesakit ini berbeza daripada yang benar dalam tempoh yang lebih lama, kedutan sawan koreoform, hiperkinesis, dan gejala neurovegetatif yang banyak. Walaupun perjalanan penyakit yang panjang, pesakit tidak mengalami perubahan personaliti karakterologi yang diterangkan dalam epilepsi.

Keadaan hipoglisemik pada pesakit dengan insulinoma sering menunjukkan diri mereka dalam serangan pergolakan psikomotor: ada yang tergesa-gesa, menjerit sesuatu, mengancam seseorang; yang lain menyanyi, menari, menjawab soalan tanpa relevan, memberi kesan mabuk. Kadangkala hipoglikemia dalam insulinoma boleh nyata dalam keadaan seperti mimpi: pesakit pergi atau pergi ke arah yang tidak ditentukan dan kemudian tidak dapat menjelaskan bagaimana mereka berakhir di sana. Sesetengah melakukan tindakan antisosial - mereka melegakan diri mereka pada keperluan pertama, memasuki pelbagai konflik yang tidak bermotivasi, boleh membayar dengan sebarang objek dan bukannya wang. Perkembangan serangan paling kerap berakhir dengan gangguan kesedaran yang mendalam, dari mana pesakit dibawa keluar melalui infusi larutan glukosa intravena. Sekiranya bantuan tidak diberikan, maka serangan hipoglisemik boleh berlangsung dari beberapa jam hingga beberapa hari. Pesakit tidak dapat menerangkan sifat serangan, kerana mereka tidak ingat apa yang berlaku - amnesia retrograde.

Hipoglisemia akibat insulinoma berlaku semasa perut kosong. Gejala adalah berbahaya dan mungkin menyerupai pelbagai gangguan psikiatri dan neurologi. Gangguan CNS termasuk sakit kepala, kekeliruan, halusinasi, kelemahan otot, lumpuh, ataxia, perubahan personaliti, dan mungkin, dengan perkembangan, kehilangan kesedaran, sawan, dan koma. Gejala autonomi ( pening, lemah, gegaran, berdebar-debar, berpeluh, lapar, selera makan meningkat, gementar) selalunya tiada.

Untuk butiran lanjut, baca artikel: Gejala insulinoma

Diagnostik insulinoma

Ujian fungsional digunakan dalam diagnostik insulinoma. Ujian yang digunakan secara meluas ialah ujian puasa 24 jam dengan diet rendah kalori (dengan karbohidrat dan lemak terhad) selama 72 jam. Pesakit dengan insulinoma mengalami gejala hipoglikemia, tetapi walaupun ketiadaan mereka, kepekatan glukosa darah direkodkan di bawah 2.77 mmol/l pada siang hari. Sel insulinoma menghasilkan insulin secara autonomi tanpa mengira tahap glukosa darah, dan nisbah insulin/glukosa adalah tinggi (disebabkan oleh penurunan glukosa dan peningkatan tahap insulin), iaitu patognomonik. Ketepatan diagnostik ujian puasa adalah hampir 100%.

Ujian penindasan insulin juga digunakan. Keadaan hipoglisemik disebabkan oleh pengenalan insulin eksogen. Biasanya, penurunan kepekatan glukosa darah yang disebabkan oleh insulin eksogen membawa kepada penindasan pembebasan insulin endogen dan C-peptida. Sel insulinoma terus menghasilkan hormon. Tahap C-peptida yang tinggi, tidak seimbang dengan kepekatan glukosa yang rendah, menunjukkan kehadiran insulinoma. Nilai diagnostik ujian adalah setinggi ujian puasa. Kelemahan ujian ini ialah pada pesakit dengan insulinoma, adalah mustahil untuk mengelakkan perkembangan hipoglikemia dan neuroglucopenia, yang memerlukan keadaan pesakit dalam untuk pelaksanaannya.

Ujian provokasi insulin bertujuan untuk melepaskan insulin endogen melalui pentadbiran intravena glukosa (0.5 g/kg) atau glukagon (1 mg) atau derivatif sulfonilurea hipoglisemik (cth, tolbutamide pada dos 1 g). Walau bagaimanapun, peningkatan insulin serum pada pesakit dengan insulinoma adalah lebih tinggi daripada individu yang sihat hanya dalam 60-80% kes. Kekerapan ujian rangsangan pelepasan insulin positif meningkat dengan ketara dengan pemberian glukosa dan kalsium secara serentak (5 mg/kg). Sel insulinoma lebih sensitif kepada rangsangan kalsium berbanding sel B biasa. Di samping itu, ujian ini mengimbangi perkembangan hipoglikemia dengan infusi glukosa.

Bersama-sama dengan penentuan glukosa serum puasa, insulin dan C-peptida, ujian proinsulin radioimun boleh membantu mendiagnosis insulinoma. Walau bagaimanapun, hiperproinsulinemia mungkin bukan sahaja pada pesakit dengan hiperinsulinisme organik, tetapi juga pada pesakit dengan uremia, sirosis hati, tirotoksikosis, dan pada individu yang telah mengambil insulin atau ubat hipoglikemik, sebagai contoh, untuk tujuan membunuh diri.

Untuk butiran lanjut, baca artikel: Diagnosis insulinoma

[ 7 ], [ 8 ]

Diagnosis pembezaan

Bezakan hipoglikemia spontan daripada penyakit extrapancreatic tanpa hiperinsulinisme: daripada kekurangan pituitari dan/atau adrenal, kerosakan hati yang teruk (pengeluaran glukosa tidak mencukupi), tumor malignan extrapancreatic, seperti fibrosarcoma besar (peningkatan penggunaan glukosa), galaktosemia dan penyakit penyimpanan glikogen (kekurangan enzim), daripada penyakit CNS (penggunaan karbohidrat tidak mencukupi). Diagnosis dibantu oleh data klinikal dan makmal khusus untuk setiap kumpulan penyakit di atas. Untuk membezakannya daripada insulinoma, tahap insulin imunoreaktif puasa dan C-peptida diukur bersama-sama dengan tahap glukosa dan ujian cabaran glukosa dankalsium. Hiperinsulinemia dan ujian cabaran insulin positif akan menunjukkan insulinoma. Ujian puasa dan diet hypocaloric dikontraindikasikan dalam beberapa kes (contohnya, dalam hypocorticism primer atau sekunder).

Ia adalah perlu untuk menjalankan diagnostik pembezaan antara hipoglikemia organik dan toksik (alkohol, serta akibat dadah, yang disebabkan oleh pengenalan insulin atau derivatif sulfonilurea hipoglikemik). Hipoglikemia alkohol berlaku tanpa hiperinsulinemia. Pengenalan insulin eksogen atau ubat hipoglikemik membawa kepada peningkatan kandungan insulin imunoreaktif dalam darah dengan tahap normal atau penurunan C-peptida, kerana kedua-dua peptida terbentuk dalam kuantiti equimolar daripada proinsulin dan memasuki aliran darah.

Dalam bentuk hiperinsulinisme reaktif (pasca makan) - nada saraf vagus meningkat,pra-diabetes mellitus, sindrom lambakan lewat - tahap glukosa darah puasa adalah normal.

Pada bayi baru lahir dan kanak-kanak kecil, hiperplasia sel pulau kecil, nesidioblastosis, kadang-kadang ditemui, yang boleh menjadi punca hipoglikemia organik (nesidioblast ialah sel epitelium saluran pankreas kecil yang membezakan kepada sel kompeten insulin). Pada kanak-kanak kecil, nesidioblastosis tidak dapat dibezakan daripada insulinoma berdasarkan data klinikal dan makmal.

Rawatan insulinoma

Secara umum, keberkesanan rawatan pembedahan insulinoma mencapai 90%. Kadar kematian pembedahan adalah 5-10%. Insulinoma dangkal bersendirian kecil pankreas biasanya dienukleasi melalui pembedahan. Jika adenoma adalah bersendirian tetapi besar dan disetempat jauh di dalam tisu badan atau ekor kelenjar, jika pelbagai pembentukan badan atau ekor (atau kedua-duanya) dikesan, jika insulinoma tidak dikesan (keadaan atipikal), pancreatectomy distal, subtotal dilakukan. Dalam kurang daripada 1% kes, penyetempatan ektopik insulinoma diperhatikan, terletak di zon peripankreatik dinding duodenal atau di kawasan periduodenal; dalam kes ini, pengesanan tumor hanya mungkin dengan carian menyeluruh semasa pembedahan. Dalam kes penyetempatan proksimal insulinoma yang boleh dikendalikan malignan, pancreaticoduodenectomy (operasi Whipple) ditunjukkan. Total pancreatectomy dilakukan apabila subtotal pancreatectomy tidak berkesan.

Jika hipoglikemia berterusan, diazoksida boleh digunakan, bermula dengan dos awal 1.5 mg/kg secara lisan dua kali sehari, bersama-sama dengan natriuretik. Dos boleh ditingkatkan kepada 4 mg/kg. Somatostatin analog octreotide (100-500 mcg subcutaneously 2-3 kali sehari) tidak selalu berkesan dan harus dipertimbangkan pada pesakit dengan hipoglisemia yang berterusan refraktori kepada diazoksida. Pesakit yang bertindak balas terhadap octreotide boleh diberi ubat secara intramuskular pada 20-30 mg sekali sehari. Pesakit yang menerima octreotide juga perlu diberi enzim pankreas kerana octreotide menghalang rembesan enzim pankreas. Ubat lain yang mempunyai kesan kecil dan berubah-ubah pada rembesan insulin termasuk verapamil, diltiazem dan fenitoin.

Jika simptom insulinoma berterusan, kemoterapi boleh digunakan, tetapi keberkesanannya terhad. Streptozotocin berkesan dalam 30% kes, dan dalam kombinasi dengan 5-fluorouracil, keberkesanannya mencapai 60% dengan tempoh sehingga 2 tahun. Ubat lain termasuk doxorubicin, chlorozotocin, dan interferon.

Untuk butiran lanjut, baca artikel: Rawatan insulinoma